2015年8月18日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【行业信息】

【特大利好】抗肿瘤创新药试行60天临床试验备案制

  改革创新药临床试验审评审批制度座谈会在京召开

     为进一步推动药品审评审批制度改革，建立支持和鼓励创新药临床试验管理的新制度，药审中心于2015年8月6日在北京广西大厦召开了改革创新药临床试验审评审批制度座谈会。

会议由药品审评中心主任许嘉齐主持，邀请了来自创新药研发领域的药学、药效学、毒理学、临床研究机构、伦理委员会和临床试验主要研究者等各方面的院士、专家，以及国内已有开展创新药研发经验的企业、跨国公司、合同研究组织（CRO）等代表参会。会议共同探讨了以抗肿瘤创新药为试点，建立临床试验备案制度的必要性、可行性与面临的问题与挑战。

药审中心相关部门负责人和审评人员参加了会议。

    广发医药发布的《恒瑞医药董事长投资者交流会纪要（20150814）》里孙飘扬董事长说道：“最近创新药要把肿瘤药改革，60天备案制，60天就批了，对我们确实是个很利好的消息”

    结合以上我们可以推测到CFDA将把抗肿瘤创新药作为临床试验备案制的试点，即CFDA收到新药申请后60天内，申报者如果没有收到CFDA任何有异议的通知，临床试验即可自行开始。具体实施办法应该很快就会发布，指日可待。

中药注射液还能立项吗？

中药注射液极具中国特色，直接进入人体，吸收快，作用迅速，解决了中药在危重症中的应用，但也由于物质基础不清楚、研究不透彻和注射剂型固有的高风险等原因，在关于中药安全性的争论中，每每成为靶子。

　　7月22日，CFDA发布的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》涉及中药注射液有8个品种。在严格监管的背景下，中药注射液的市场还能不能做下去？新的中药注射液品种还有没有成功上市的可能？

现实：一年批两个

　　20世纪40年代，第一支中药注射液柴胡注射液创制成功，随后的几十年内，中药注射液治疗领域不断扩大，产品类型不断推新。其剂型目前一般可分为溶液型注射液（含水针和静脉注射液）、注射用粉针、注射用混悬剂和注射用乳剂等；按组成成分可分为单方和复方中药注射液，涉及肿瘤、心脑血管、急救、呼吸道感染、补益等多个领域。

　　“目前市场上的140多种中药注射剂品种，有120多种是2000年之前批准的，这些地标升国标的品种缺乏系统的研究，药用成份不清楚，生产工艺落后，质量控制不全。”一位从事中药研究的人士表示。

　　原SFDA出台《中药注射剂研究的技术要求》是一个分水岭。1999~2008年，按照该技术要求上市的中药注射液只有14个。2006年鱼腥草注射液事件发生后，业内对中药注射液安全性的关注提升到新高度。2007年12月，原SFDA出台《中药、天然药物注射液基本技术要求》规定：中药注射液中所含成份应基本清楚，应对中药注射液总固体中所含成份进行系统的化学研究，多成份制成的中药注射液，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％，可测成份应大于总固体量的80％，经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％。这就是著名的“689”要求。

　　2009年《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》发布，随后陆续发布《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》等技术原则，从中药注射液风险控制能力评价、风险效益评价，临床研究、质量可控性评价等多方面评价已上市中药注射液的安全性。

　　据CFDA相关人士介绍，通过提高准入门槛、安全性再评价、高频次专项监督检查等一系列手段，大量无法控制风险的中药注射液生产企业主动停止生产，市场秩序得到规范和净化。

　　CFDA最新发布的《2014年药品注册审评报告》显示：2014年中药注射液受理数量为10个，其中新药申请仅2个，其余8个均为补充申请。从批准情况来看，2013、2014年仅批准中药注射液新产品4个。

市场：“重磅炸弹”多独家

　　7月17日，CFDA发布《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》显示：2014年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射液报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，中药注射液报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率。

　　有媒体解读：这一数据说明中药注射剂非常不安全。

　　而药学专家的解读是：无论是中药还是化学药，注射剂型的特点决定其不良反应/事件发生率较高。同时，中药材所含的植物蛋白或有机质在人体内可形成半抗原，所以过敏反应发生频率最高。但从中药注射剂的总体情况来看，其安全状况与全国整体情况基本一致，由于监管部门监管得力，其严重报告增长幅度甚至略低于全国整体报告增长幅度。

　　对比2014年中药注射液不良反应/事件报告数量排名居前的产品与2014年中药注射液医院用药量排行，可以发现很多重合之处。清开灵注射液、参麦注射液、血塞通注射液、舒血宁注射液、血栓通注射液、丹参注射液、香丹注射液、生脉注射液等医院用药量也特别大，其中一些独家产品的年销售额过亿甚至过10亿元，是令人艳羡的“重磅炸弹”。

　　“经过这些年的行业整顿，中药注射液已经成为了‘护城河’最深、‘天花板’最高、单品最大、增速最快的产品领域。”一位投资人士认为。投资人看项目最主要看卖点，对于正在申报注册审批的药物，好的卖点就是独家、大适应症、医保、价格空间等几个指标。

　　“中药注射液集中的领域基本就3个肿瘤、心血管、上呼吸道感染，还有一些其他比较小的。”该投资人说，这些正是用药人群大、市场空间大的领域。

　　从中药注射液最集中的心血管领域来看，《2014年中国心血管报告》估算，全国有心血管病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿，卒中患者至少700万，心肌梗死患者250万，心力衰竭患者450万，肺心病患者500万，风湿性心脏病患者250万，先天性心脏病患者200万；每5个成人中有1名患有心血管病；中国心血管病患病率持续上升。

　　2011年后“限抗”，治疗上呼吸道感染的中药注射液作为另一种调配利益的药品崛起，规模迅速扩大。“这些市场规模大的领域一般都是竞争惨烈的‘红海’，过度重复的药品很难有利润空间。”上述投资人说。

　　CFDA数据库可查询到的中药注射液批准文号总计有941条，涉及的总品种数只有140多个，部分品种过度重复现象严重，如香丹注射液、炎琥宁、鱼腥草、柴胡等批准文号数量超过100个。

　　“所以另一个要素就是‘独家’，最好是中药保护、独家品种，次一点，独家剂型乃至独家规格也有可操作性。”上述投资人说。年销售额突破10亿元人民币的中药注射液品种，如丹红注射液、血栓通注射液等，无不是独家中药。

企业：独上险峰不怯步

　　虽然中药注射液的注册门槛非常高，每年能够挤进药审独木桥的非常少，但若能获批上市，市场回报仍十分诱人，逐渐壮大的国内医药企业仍然舍得投入，因此，近年来立项、在研的中药注射剂品种并不少。

　　康缘药业的在研品种惊天宁注射液目前处于申报生产阶段，还有多个具有较大潜力的产品。惊天宁注射液是脑出血用药，而急性脑出血难治疗且致死率高，作为市场上缺乏的产品，相关人士非常看好其市场预期。

　　誉衡药业收购广州新花城药业获得银杏内酯B注射液的后续开发和销售权利，目前已经完成临床研究，正在申报生产。该公司的另一个一类新药注射用秦龙苦素也已完成Ⅲ期临床。

　　天津天士力之骄药业有限公司的“注射用银通（冻干）研发及产业化”项目去年通过了天津市科技创新专项资金领导小组办公室的验收。通过研究优化，“注射用银通（冻干）”产品有效部位纯度达91%，完成了17项质量标准优化、3项内控标准制定，新药申报已进入审评阶段。贵州景峰注射剂有限公司的一类新药黄芪甲苷葡萄糖注射液2014年也进入申报生产阶段。

　　117号文中，注射用银通、黄芪甲苷葡萄糖注射液、银杏内酯B注射液、注射用红花黄色素、去甲乌药碱注射液等都被列入自查核查名单，核查结果如何，目前尚未得到官方公布。

　　但对企业而言，针对在研产品积极提高药物非临床研究和临床研究质量，确保研究结果的真实性、完整性和可靠性；已上市产品积极提升质量标准，确保中药注射剂的产品质量，构建上市后大品种再研究的方法与实施路径，既是培育战略性品种的要素，也能更好地挖深产品“护城河”。

药品限制审批目录制定应审慎

一直以来，国内仿制药低水平重复、浪费研发和审评资源的业态饱受诟病，遏制重复建设、严格审评成为CFDA的重要工作目标。近日，CFDA征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见。其中，“将适时发布《限制审批仿制药品种目录》”引起广泛热议。

　　丽珠医药集团股份有限公司负责研发工作的副总裁陆文岐向记者表示，“限制审评对于净化药品市场、保证用药安全有效有帮助，将促进企业更加注重研发，从现在的销售主导转变为研发主导。”也有专家认为，进入限制目录的标准一定要科学制定，满足临床使用是关键。

　　过度重复药品目录或是重要参考

　　为了引导申请人理性申报，CFDA药品审评中心将会及时发布药品注册申报数量情况，适时发布《限制审批仿制药品种目录》。列入该目录的品种范围为：市场供大于求的品种；活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；安全性存在风险的品种；剂型或规格不合理的品种。

　　供大于求如何界定？在陆文岐看来，“由于市场容量很多时候没办法预计，产品推广越广泛，使用的人越多。供大于求最重要的标准应该是生产厂家的申报数和生产厂家的数量。”现在一些3.1类药，专利期没到，已经有二三十家在申报。还有一些老药，已经有100多家生产了，还有企业在申报。CFDA发布的过度重复药品目录可能是限制目录品种的重要参考指标。

　　2014年，CFDA发布两批《过度重复药品品种目录》，包括了相同活性成分、相同给药途径药品批准文号数量在300以上，注册申请数量在30以上的品种。

　　据2014年度药品审评报告，化药ANDA申请和验证性临床申请存在大量重复申报情况。相同活性成分品种ANDA申请待审任务超过100个的活性成分有：埃索美拉唑、阿托伐他汀钙、硫酸氢氯吡格雷、恩替卡韦、法舒地尔、头孢地尼、氨溴索、莫西沙星。相同活性成分品种验证性临床待审任务超过50个的活性成分有：阿齐沙坦、罗氟司特、布洛芬（注射剂）、鲁拉西酮。

　　进入目录品种如何处理

　　“其实，企业都会考虑供求关系的问题，但是现在国内企业研发时认为某项目不错，是大品种，所有企业都想做。在申报之前不知道哪家在做，或者具体不清楚有多少家在做，往往是已经做了一半后才发现那么多企业在申报。放弃觉得可惜、不放弃也很为难，只能先报了再说。”陆文岐告诉记者，在研发方面，做预估和判断非常难。像丽珠现在一些简单的仿制药或者3.1类新药已经不做了，因为不管什么品种，将来一定会有很多家企业生产和申报，所以刻意避开，去做一些有特色的药。

　　由于供大于求而进入限制目录的品种将如何处理？“可能会分层次提出提示式的意见或决定。如果一个品种已经有多家生产，那么可能就不再受理。而如果一个品种虽没有厂家生产，但申报数量很多，对这类产品可能做一个预警。”陆文岐如是说。

　　再评价措施要妥当

　　此外，活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。而剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号，并不受理该仿制药品种的注册申请，已经受理的申请将不予批准。

　　“提出再评价的说法是合理的，但是措施一定要妥当，要有科学的表述和认识，不能让企业无所适从。”中国医学科学院、北京协和医学院药物研究院副院长杜冠华告诉记者，由于缺少一些先例，评价标准不能走向极端。例如不能把成分不清的一概而论，有一些品种成分虽然不清楚，但只是相对而论，如工艺、制备很清楚，则不会有太大的变异，如果有效性经过了时间的考验，还是要承认这些品种。但是一些无效的药一定要淘汰。

　　“现在的管理规定主要针对的是化学药，一些化学药换个晶形或者简单换个结构和剂型，实际上可能在疗效和性能上都存在不确定性。”陆文岐认为，已经批准的产品做再评价是一种比较科学的态度。当然也有一些已经获批的药品，当时做得不规范，通过再评价后能够印证其科学性和安全性。

　　而对于剂型规格不合理的品种，陆文岐表示，“该类品种在中国市场还不少，像头孢呋辛常用规格是0.75g到1.5g，在中国会出现1.75g的品种，这种用量并不方便，可能都是为了招标。”

　　杜冠华认为，“注销剂型规格不合理的品种规定没有错，确实有一些药物存在这样的问题。但是，可能一个药的规格对儿童使用来说不合理，对成人是合理的，或者这个药没有替代品。对这样的品种要科学审核。”

关卡前移坐实仿制药一致性评价

  7月31日，国家食品药品监督管理总局发布公告，征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见（以下简称“140号文”），其中第一条就是关于“提高仿制药审批标准”。

　　业内人士点评认为，该政策内容与前年启动的仿制药质量一致性评价工作一脉相承，实为全面提升国内制药行业整体水平的“国家战略”。

一致性评价准备强推？

　　中国化学制药工业协会常务副会长潘广成指出，近期一系列对药品注册的再规范与目前正在推进的仿制药质量一致性评价一样，都是为了确保最终的药品质量。多位受访人士均表态，支持仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。

　　对比《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》与旨在征求意见的140号文可以发现，主管部门正努力促使仿制药质量一致性评价工作从“试点阶段”向“推开阶段”衍变。

　　此前的质量一致性评价主要选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多的品种先行先试。而此次140号文则明确提出，已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。

　　“现在仿制药质量一致性评价除了被选定的数个品种外，其他只是采用招标倾斜等软性手段鼓励企业开展评价。”某大型化药企业研发总监李妍表示，140号文中传达了仿制药质量一致性评价工作转为“硬条件”的信号。她坦言，目前形势下选择撤回已申报的仿制药申请的企业恐怕不会太多，但不排除未来新品种会选择先评价再申报的策略。

　建议静候细则

　　按照目前仿制药质量一致性评价的流程，首先要由仿制药质量一致性评价工作办公室组织专家，根据药物性质和剂型特点，确定各品种体外评价方法及是否需要生物等效性试验，并对外公布。随后相关药品生产企业按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则，完成评估后，将质量一致性评价研究资料报所在地省级食药监部门。省级食药监部门根据核准的/申报的工艺组织生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，并送工作办公室指定的药品检验机构进行复核检验。药品检验机构收到样品后，按照公布的评价方法、标准及质量标准对样品进行复核。最后，研究资料、现场检查及检验报告会一并报给工作办公室，工作办公室再度组织专家委员会进行审查――经审查符合要求的，报CFDA批准，由CFDA对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。

　　不难看出，仿制药质量一致性评价工作办公室是整个流程中的重要角色。知情人士表示，尽管早前中检院已向外招聘了一批编外的仿制药质量一致性评价项目管理人员，然而，一旦140号文的相关条文获通过，未来的任务量或将剧增，如何解决人力瓶颈将是一个考验。“尤其是140号文中提出‘企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号’，申报企业对时间节点关注将激增。”

　　而对于眼下是否应开始着手安排相关产品开展仿制药质量一致性评价一事，业内资深专家建议，企业可静待主管部门出台细则，以确保方向性准确。

　　山东绿叶制药有限公司方面建议，应允许同一通用名下存在仿制药和me-better两种情况，明确将通用名、剂型、给药途径、规格、适应症均相同但药代行为不同的me-better品种列入改良型新药的新制剂范畴，以便药品监管和审评部门在具体操作时更好地提高效率。

发改委将“紧盯”血液制品涨价

  此前广州日报刚刚报道了供应紧张的血液制品有提价苗头，昨日国家发改委就表示，将密切关注药品市场价格动态，特别是血液制品及少数廉价药品价格动态，继续组织开展药品价格专项检查。

        数据显示，上半年全国共查处各类价格违法案件1.6万余件，实施经济制裁79.37亿元。   

       发改委表示，未来将通过药品价格专项检查，防范、制止药品生产经营企业和医疗机构借药品价格改革之机乱涨价乱收费，维护药品市场正常价格秩序。

       就在药价放开，不少外资药企率先降价向市场“示好”背景下，也有敢于“逆市提价”者，那就是血液制品企业。据悉，此前业内纷传华兰生物血液制品已完成了价格调整，对此该公司董秘谢军民向外证实，公司血制品整体提价不明显，但从趋势上来讲，稍微提了5%左右。

       无独有偶，博雅生物相关负责人也表示，虽然自家产品暂时没有提价，但不排除未来提价可能性。其表示，目前行业内血制品价格相对稳定，要提价也将是逐步、小范围地提。

       为何发改委要“紧盯”血液制品企业不放？对此，一位行业观察人士表示，药物作为特殊商品，带有显著的“刚需”和“民生保障”的性质，所以不能视其为普通快消品。“虽然供需缺口大意味着血液制品的确存在提价空间，但也不能放任其大肆涨价让患者负担沉重，所以必要的市场监管是应该的。”

人民日报:仿制药审批太难了!

受访者：李卫平(西安杨森制药原高级总监)

张象麟(沈阳药科大学亦弘商学院院长)

郭云沛(中国医药企业管理协会副会长)

宋瑞霖(中国医药创新促进会执行会长)

李宁(赛诺菲亚太区高级副总裁)

“与创新药相比，仿制药的审评时间更长。”近日，记者在采访中了解到，一个仿制药的临床审评时间平均3—4年，上市审批也差不多需要这么长时间。这意味着，一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

“既要重视创新药，也不能忽略仿制药。”专家们指出，仿制药审评时间过长引发的问题同样不容小觑。

仿制药待审任务堆积如山

《2014年度药品审评报告》显示，2014年国家食药总局药审中心接受新注册申请8868个，比上年增加了1258个。尽管去年他们完成了5261个注册申请的技术审评，比上年增加了12.9%，但由于接受任务量较上年增加了16.5%，所以待审任务积压量进一步增加——截至2014年底，待审任务总量达到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿制药的待审任务占了绝大部分。

“如果照此下去，仿制药的临床待审任务就像一座越积越高的大山，让人看着都害怕。”李宁说。

专家们指出，仿制药审批时间过长，后果同样很严重——

不能及时满足百姓用药需求。李宁、李卫平指出，从理论上讲，如果审评审批及时，国外的专利药今天过了专利保护期，我国的仿制药第二天就可以上市。这不但保证了患者及时用药，还大大减轻了经济负担：第一个仿制药上市后，价格只有专利药的1/3;第二个、第三个仿制药上市后，价格就分别只有专利药的1/4和1/5。但由于审评的时间过长，国外的一些专利药过期后我国的仿制药还上不了市。

给药企发展造成很大困难。郭云沛指出，虽然仿制药的研发投入比创新药少，但一个也得花几百万元甚至上千万元。仿制药的临床申请迟迟得不到批准，无异于延长了上市时间，造成许多药厂资金积压、生产线闲置。

导致申报量越来越多，形成“越长越报、越报越长”的恶性循环。据李卫平介绍，由于等待的时间太长，一些企业抱着“占座”的心理，研发还没完成就去申报、排队，使本来就紧张的审评资源更加紧张。

据专家介绍，因为前期等待的时间太长、投入的经费太多，一些企业甚至想方设法在研发和临床中造假，以求顺利通过临床和上市。

“仿制药市场占比96%，不仅保障了我国百姓的基本用药需求，其技术水平也是做创新药的基础。”张象麟说，“此外，审评资源就这么多，仿制药和创新药就像捆在一根绳上的蚂蚱，前者的审批积压问题不解决，后者的审批也很难快起来。”

从根本上解决重复申报问题

为破解积压难题，国家食药总局最近采取了多项措施，包括——

加人。在120个编制的基础上，今年新招了70位审评员。

加费。5月27日，最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台，收费标准大幅上调。以国产新药注册收费为例，调整后的收费标准从原来的3.5万元上涨到62.4万元，是此前的17.8倍。

对此，专家们认为，上述措施固然有助于提高审评效率、限制低水平重复申报，但很难从根本上解决问题。他们认为，关键是要找准病根、对症下药。

“除了审评人手少、注册收费低外，企业大量重复申报、挤占审评资源，是审评积压的重要原因。”郭云沛说，在2013年新申报的2427个仿制药申请中，已有20个以上批准文号的有1039个，占申请总量的42.8%;已有10个以内批准文号的为932个，占申报总量的38.4%。“仿制药重复申报可以说是触目惊心，这个问题不解决，审评效率没办法提高。”

“我们还要问一下：仿制药大量重复申报背后的根源是什么?进来的审评事项都是必要的吗?哪些好的制度应该抓紧推行?”张象麟指出，“破解审评积压问题应该从根本上考虑、从制度上着手，除旧立新，该取消的就取消，该实行的就实行”。

应取消生物等效性试验审批

临床试验除了三期临床，还有另外一种——仿制药的生物等效性实验。简单说来，该试验就是让受试者在不同的时间服用等量的仿制药样品和被仿原研对照药产品，然后检测其血液浓度，计算、对比它们在人体内活性成分吸收的程度和速度，从而评估仿制药样品是否达到审批要求。

对于生物等效性试验，国际上都不要求审批，企业自己做就可以。但在我国，企业在做试验之前须先经药审中心审评，获批后才可以进行;企业做完试验之后，再提交有关数据和材料，进行上市审评、审批。

早在十几年前，李卫平就呼吁取消生物等效性试验审批，但至今未被采纳，其中一个主要原因，是担心发生安全问题。

“生物等效性试验一般不会产生安全问题。”李卫平说，试验用的原研对照药是早就批准上市的，安全性已经通过临床验证;仿制药样品是企业参照标准品研发的，受试者按临床规格正常服用，发生风险的几率非常低。

“临床审批应随着制药水平的发展而改变。”张象麟说，“30年前我国的制药水平整体不高，我个人认为这个试验的审批还是必需的，否则会出问题。但到了今天，我国所有药厂的生产基地都达到GMP(产品生产质量管理规范)要求，仿制水平也普遍提高，生物等效性试验审批应该放开了。”

“当然，放开以后药审中心要对企业提交的生物等效性试验数据严格审核。”李宁说，既要到医院核查临床数据的真实性，也要到企业去核查试验所用样品是不是他们自己生产的。“一旦发现有造假行为，不仅对上市申请一票否决，还要进行严厉惩罚，包括取消企业的申报资格、生产资格和临床医院的临床资质等，让他们得不偿失。”

“生物等效性试验审批放开，不仅为企业省去了三四年的等待时间、节约了可观的审评资源，也会增强企业的责任心和自律性。”张象麟说，原来企业是“两报两批”——先报临床再报上市，生物等效性试验由药审中心把一次关;改成“一报一批”后，企业自己做生物等效性试验，做完后一块报上市。如果数据不好或者造假，就会被一票否决，前面所有的投入就都打水漂了。“‘一报一批’造成的损失比‘两报两批’的损失更大，假如你是企业，哪种方式更让你认真?一定是‘一报一批’，因为你的责任更大、投入也更大。”

“在积压的18500多件待审任务中，仿制药生物等效性试验审评占了近1/3。”李宁说，光取消这一项，药审中心就会减少6000件左右的任务量。

应实行上市许可人制度，放开委托生产

多位受访者指出，在放开生物等效性试验审批的同时，还应放开委托生产，实行上市许可人制度。

所谓上市许可人制度，就是指药品上市许可的申请人既可自行生产，也可委托具备条件的生产企业“代工”。该制度的核心，就是允许药企接受委托加工。

我国则是把上市许可与生产许可捆绑在一起，药品批准文号只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，不颁给个人和研发机构。换句话说，研究机构或科学家研制出新药后必须自己投资建厂，不能委托企业生产。另一方面，企业不能接受委托生产，要想生产药就得自己研发、自己申请注册。

“上市许可与生产许可‘捆绑’，造成了大量重复申报和重复建设。”张象麟说，我国现在有4700多家药企，如果1家企业1年申报两个产品，不就是9000多个吗?因为不能委托生产，企业想上新产品得自己上生产线，如果卖得好，就会继续扩建;一旦生意不好，生产设备就闲在那儿，企业就得找新的仿制药报——这是每年新增1000多件临床申请的重要原因。

据统计，目前我国药企的设备闲置率在50%以上，造成了严重的虚假繁荣和大量的资金沉淀。

早在2007年，李卫平就呼吁实行上市许可人制度。“实行这一制度后，大企业可以不必到处新建、扩建生产线，把资金和精力放在产品研发、质量管控、品牌维护上，小企业可以接受委托生产，不必费尽周折自己研发、自己申报——一举两得，何乐而不为?”

“实施许可人制度，是对新药研发者的最大激励。”宋瑞霖指出，目前我国涌现出许多做创新药的研究机构和研发型公司，他们的技术能力很强，但缺乏资金、没有生产基地。如果实行上市许可人制度、允许委托生产，他们就可以把有限的资金和精力用在研发上。“实行上市许可人制度并不存在法律障碍。”他说，现行《药品管理法》第十三条明确规定：经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

据了解，国家食药总局下一步准备在创新药中开展上市许可人试点。对此，张象麟认为，试点不应只局限于创新药——我国一年批的创新药为数很少，只在创新药中试行推广价值不大。“目前最需要解决的是低水平重复，为什么不在仿制药这块放开呢?”

应制定中国的“橘皮书”，提高仿制标准

为遏制低水平重复申报，业内有一种声音：对仿制药进行数量限制，同一个品种只允许前10家、20家报。

“重复不一定就是低水平，后申报的不一定比先申报的水平差。关键是要提高技术准入门槛，把水平低的挡住。”宋瑞霖和张象麟指出，“卡”是典型的计划经济思维，不仅有违公平的市场竞争，也不利于提高质量、降低价格。他们建议：参照美国“橘皮书”(OrangeBook)的做法，推行统一的仿制高标准。

据宋瑞霖介绍，为鼓励企业生产高质量的仿制药，美国药监局把仿制药物的参比药品信息纳入“橘皮书”，包括其安全性、疗效、专利保护状态等各种信息;所有的仿制药品必须严格按照“橘皮书”中所列的标准品模仿。“在我国，除了首仿要求按照创新药的标准外，其余都是按‘国家标准’。而‘国家标准’又没有统一的标准品，在很大程度上加剧了重复申报。”

没有统一标准品的另一个后果，是把仿制药的水平拉低了。据介绍，一般而言，首仿只能做到原研药的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一来，仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。

据医药界的一位知名院士介绍，国内有数十家药厂在仿制同一种胃药，其中只有一家的疗效和国外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全无效。

专家指出，现在制定中国的“橘皮书”其实不难——国外的标准品可以比较容易地拿到。

“即使有困难，也可先指定统一的标准品，要求所有仿制药都必须参照这个标准品来，达不到要求的申请就不批。”宋瑞霖说，“这样不仅会大幅减少低水平申报，也会显著提高仿制药的质量和水平。”

宋瑞霖举例说，当年搞GMP认证，国内许多企业抱怨：花钱太多、困难太大、做不到。“结果怎样呢?强力推行之后，药厂由原来的7000多家缩减到现在的4000多家，都通过了高标准的GMP认证。”

“‘橘皮书’不是做不到，关键是要下决心。”宋瑞霖说。

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