改进生产工艺提高输液产品澄明度

改进生产工艺提高输液产品澄明
2 m+ X2 I. z) K3 A6 L% Q/ ~1 R) g3 p

  ?3 j2 b& p) ~: A4 i, b# h# n3 ~

输液澄明度不合格的产品，不仅危害着的身体健康，导致某些疾病的发生，如肉芽肿、静脉炎、肺动脉瓣闭锁不全等，而且也加大了企业生产的成本，影响了经济效益。日前，山东齐都药业技术人员通过对不同输液生产品种的工艺过程及参数的考察，总结出了提高大输液产品澄明度的几项措施。

■温度：根据产品种类适当降低
/ e" `+ K. z0 P' H
" Y. {3 s& ^9 e3 ?' r* n& O数输液品种在配液及过滤时温度越高，澄明度越差，与原辅料的质量及其溶解度有关。
9 o. {* _* B" Y% g$ m
甘露醇是多元醇，在水中溶解度为1∶6，其20％甘露醇注射液系过饱溶液，室温低于15℃时贮存易析出结晶。在生产过程中，如在70～80℃的高温下过滤灌装，其原料某些有机杂质可因热溶解或分解变为极细微粒，通过微孔滤膜而进入药液中，当药液静置且室温较低时，这些细小微粒重新聚集成较大的粒子，形成甘露醇过饱和溶液的新相种子而起晶核作用诱发析出结晶。因此，严格控制原料质量并适当降低过滤温度可明显提高其澄明度合格率。
1 X5 Y5 b/ Q# `8 Q( J
& h" |+ v9 e1 H氯化钠在水中的溶解度随温度的升高变化不大，而氯化钠中的杂质如氯化钙、氯化镁、氯化钾、溴化钾、溴化钠等的溶解度则随温度的升高而增大。配液或过滤时如药液温度过高，杂质随药液通过滤膜，温度降低后溶解度下降，会形成白点、白斑等，使产品澄明度合格率下降，故生产氯化钠注射液时应以冷配法为好。
* L7 n4 C, g, _/ ^, ?. R4 n) l- Z! s4 }; r
复方乳酸钠注射液配液及活性炭吸附温度越高，澄明度越差，原因是乳酸钠作为一种强碱弱酸盐，高温可聚合成乳酸、乳酸酐和胶状物而呈乳光。而氨基酸、硝酸异山梨酯、替硝唑等注射液因药物本身在水中的溶解度较低，配液及灌装时需尽可能保持较高温度的产品，必须对所用原料质量严格控制，以免因原料问题影响产品质量。
1 U, I; U# T6 ^  n% r' q" ]% Z1 y
( J$ y) _& U% x9 H( x因此，综合生产各输液品种时的经验可知，应根据不同产品特性考察其最佳配液及过滤温度才可最大限度地保证产品澄明度合格率。

& d* ]( W3 l5 L$ x■活性炭吸附：注意方法和条件
( Z& Z$ W. Y+ l# ?$ {
$ e, N8 N9 h, q( L& n0 E配制输液常用活性炭吸附热原、色素、杂质，大多数产品在使用活性炭吸附后能够提高药液澄明度，但在使用时应注意方法和条件，以免给产品造成不良影响。
: ]$ v; v+ H. z; o3 G& R% L* e5 k使用活性炭时应注意：检查所用活性炭是否符合药用要求，因为质量差的活性炭本身就携带了大量杂质，如纤维、颗粒物、各种金属离子杂质；根据制剂要求选择合适的吸附方法能有效提高产品质量，如采用分次加入，加热煮沸后冷却至临界吸附温度（45～50℃）过滤，可增强活性炭的吸附作用；活性炭在碱性溶液中可能会产生“胶溶”、脱吸附作用而污染药液，增加杂质，而在酸性溶液中吸附力强，因此用活性炭吸附时应尽量控制药液的pH值为弱酸性以提高吸附效果；考察合适的活性炭用量，保证吸附效果的同时，避免其对原料过多吸附，造成产品含量下降，增加生产成本。
2 M3 ]. h, G6 G6 e$ Z
- b) ]8 p3 D# }■管道输送：金属离子污染不可忽视

不锈钢的稳定性与耐腐蚀是相对的，输液生产过程中由于药液要经过不锈钢管道输送，可将微量金属离子带入注射液中，致使一些产品的澄明度下降。　　

有时候碳酸氢钠注射液经高温灭菌后会出现白色丝状沉淀，这是因为其受金属离子污染的结果。受污染的碳酸氢钠注射液加热后，部分分解成碳酸钠，与微量金属离子作用生成碳酸盐而产生沉淀。甲硝唑、替硝唑注射液的混浊也是由铁离子引起，其浊度随铁离子浓度升高而增加。因此，配制这些产品时应尽量避免不锈钢制品接触，以搪瓷、塑料器具代替，但大多数生产企业为提高生产效率，均使用不锈钢配液罐及管路器具，这种情况下，宜在配液时加入0.01％EDTA二钠作络合剂，可以提高产品的澄明度。
) Q2 h9 r& N$ ]9 q
. F( v4 W' G7 A■过滤：折叠式微乳膜滤芯受青睐

药液的过滤质量对澄明度起着举足轻重的作用，因此应选择效率高、技术先进、安全可靠的过滤器。我们常用的过滤器及介质已从过去的砂滤棒、垂熔玻璃滤球、平板式微乳膜滤器换为钛滤芯和折叠式微乳膜滤芯，其耐用性和过滤精度有很大程度的提高。以前使用砂滤棒，虽滤速快、使用方便，但易于脱砂，对一些药物有吸附性，滤器中残留药液多。
( s8 R& B4 B% A2 ?0 L" n) e
! ~" `8 I6 d& Z目前，市场上涌现出一些新型过滤芯，各有其适用范围：钛滤芯抗热震性能好，滤速快，不易破碎，已代替砂滤棒主要用作脱炭过滤；平板式微乳膜滤器，其滤膜孔径小，吸附性小，不滞留药液，但易于堵塞，可靠性差，一般不宜用作大批量的药液过滤；各种材质的折叠式微乳膜滤芯，适用范围广，过滤面积大，化学性能稳定，过滤精度高。滤膜强度高，清洗后可反复使用，在大批量生产输液时有不可取代的优越性。
/ e% g; N/ C0 b
根据厂房的条件、生产规模的大小分别选用不同的过滤形式，根据不同药液性质及介质过滤属性的特点选用相适应的过滤器和介质，能够明显提高注射液的澄明度。
4 U  h/ W6 e8 e: P, f# {总之，影响输液产品澄明度的因素很多，只有具备完善稳定的生产工艺，并在生产输液产品的全过程中严格按GMP的要求去实施，才能生产出合格的、均一的输液产品，最终保证患者的用药安全并给企业带来稳定的经济效益和无限的发展空间。

6 K# G; v) F' c# ?1 o! E

% j$ L4 P! B8 G