转：由原研制剂按照《2015年版中国药典》检验不合格所想到的…

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“【深思】我们应如何科学客观地评价药品质量 —— 由原研制剂按照《 2015 年版中国药典》检验不合格所想到的… （ 转载于网络-微信公众号2016年2月24日） 谢沐风 上海市食品药品药检所 [ 题记 ] 溶出与杂质分别是口服固体制剂和所有剂型的核心评价指标。我们在评价药品质量时，针对溶出，切勿有“越快越好”的错误理解，其制定依据应以原研制剂溶出行为为出发点；针对杂质，也不应有“杂质越少、质量越好”的偏颇认知，应把握好研究与控制的“度”，否则极有可能陷入走火入魔、上天入地的窘境，进而“将技术做成了艺术”，造成劳民伤财、无功而返的结果。 网络 - 微信公众号 2015 年 9 月 25 日登载了“一致性评价中遇到的尴尬”一文（作者：仲夏秋夜云）。文中提到“结果是，在一场场疯狂的仿制药不低于原研标准的研发目标下，有人改进了溶出测定方法。药典收纳了国内生产品种的质量标准。然后你会发现，有部分原研药，根据药典收纳的方法检测，不合格了”。无独有偶、本人近几个月也从外企朋友处了解到数个此类案例，主要体现在溶出与杂质上。详解如下： 【溶出度试验】 众所周知，体外溶出与体内生物利用度息息相关。生物利用度系指“药物在消化道内被吸收，进入血液循环的速度与程度”。原研企业的“伟大”之处在于：不仅发明了主成分 API 结构式，更为关键的是找到并确立了“该药物进入人体最为科学、最为有效的生物利用度方式”，并保证应用于所有患者时均能做到有效、安全 。因此，仿制药企业在研发时，不建议“另辟蹊径（除规格减少）”，也勿需再考虑和寻求其他更为有效路径，只要跟随原研制剂便是，这便是仿制制剂研发的宗旨与核心所在。 所以，当我们测定原研制剂溶出曲线、发现释放较慢时，一定是原研企业斟酌了该药物在体内被吸收的特性后“故意为之（可从药理角度予以解读）”，此时若将仿制制剂制成释放快于原研制剂的情形就是“错误研发”（此时的制剂开发难度往往是：溶出做快简单、做慢难！）、应不予批准，更不能以原研制剂上市已年代久远、就否定其质量。 由此，我们便可厘清：溶出度试验质量标准制订的“顶层设计 / 逻辑树”应是： 第 1 步：不能照搬照抄既有质量标准试验条件，必须购买来至少 3 批原研制剂上市样品。 第 2 步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 → 找到并确立最有区分力的试验条件 → 将其订入质量标准。 第 3 步：随后通过该质量标准来“撬动”和“推动”仿制制剂的深入研发与质量控制 。 绝非是：以仿制制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据。上述出现的“所制订的质量标准使原研制剂不合格”的情形则说明，仿制制剂当年研发时未能以原研制剂为参比，制成了一个“错误制剂”所致。举例如下： 西安杨森制药的原研药——伊曲康唑胶囊（商品名：斯皮仁诺），上个世纪九十年代初进入我国市场，该药物便是一个典型的需缓慢释放药物，盖因主成分毒性较大【远大于那微量杂质、呵呵 ~~ 】，为了“扬长避短”，就必须缓慢吸收，否则将产生较为严重的不良反应，这一点从日本厚生省公布的《原研制剂多条溶出曲线数据库》也可窥见一斑。 [ 注解 ] (1) 经查、原研企业也是杨森制药； (2) 典型的 pH 值依赖型药物，随 pH 值增加溶解度迅速降低，故只能采用酸性介质； (3) 故意制成缓慢释放：在 pH1.2 介质中，延迟 15min 、 90min 达 80% 以上， 120min 才全部溶出； (4) 质量标准拟定为： 50rpm 、 pH1.2 介质、 90min 、 70% 限度； (5) 再查，日本原研制剂的质量标准拟定为： pH1.2 介质、高转速—— 100 转（以模拟该药物在小伙子体内也要达到缓慢释放，如此在中老年人体内更可缓慢释放了）；两点法——分别是 60min 溶出量为一限度范围、 120min 溶出量不低于 80% （“两点法的限度规定”就是针对此种需缓慢释放的药物）。 与之相应的是、《 2015 年版中国药典》拟定为： 75rpm 、 pH1.0 介质、 45min 、 80% 限度，如此便导致原研制剂不合格了！之所以出现此情形，盖因相关人员未能厘清以上“顶层设计路线图”，错误地以国内仿制制剂为出发点，偏颇地认知“溶出越快越好”了；这也是我国长期以来“弱化制剂、强化合成”的结果 【号外】制剂人员的春天、来啦！ —— 有感于《 CFDA 发布第 2 批临床造假、不予批准公告》 。 =============== 反之，应在低转速条件下具有一定溶出量、以保证临床所有患者有效性的制剂，由于国内制剂水平拙劣，仿制制剂无法满足，在制订质量标准时，为了让国内产品都合格，便拟定了宽松的实验条件。例如： 来氟米特片（难溶性药物），《 2015 年版中国药典》拟定为：桨法、 100 转、以 30% 乙醇溶液制成的含 0.5% 十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、 900ml 、 45min 、 75% 限度（但却制订了 3 个已知杂质，盖因国内的专业认知是“杂质很重要”）；而《美国药典 2015 年版》为：桨法、 100 转、以水为溶出介质、 1000ml 、 30min 、 85% 限度 【 发达国家向非发达国家发射的 “ 三枚烟雾弹 ” 】 。由此可推断出：国内该仿制药有可能是“死面疙瘩【 让 GMP 回归本源！ 】”，为了让溶出合格，只好加入高浓度乙醇和表面活性剂；难道我们的广大民众在服用该国产药时还需先喝二两白酒【令人啼笑皆非、哭笑不得】；这样的仿制药，到了临床极有可能就是“安全无效”的制剂。 % s5 e$ Z7 b% W- q. d: l 【杂质】 国内自 2008 年拉开杂质研究大幕至今，早已是误入歧途、甚至达走火入魔之境界。在业内“以杂质论英雄”的浓烈氛围下 “ 勿以杂质论英雄 ” —— 试论 “ 药物不良反应与杂质基本无关 ” ，很多同仁的专业认知均是“杂质越少、质量越好”，于是开始一味地降低含量，并在质量标准中予以体现，最终导致原研制剂不合格了。 如某一共有的合成工艺杂质（在制剂中不增加），由于原料药中含量较大、且难以降低，原研企业针对性地进行了该杂质动物毒理研究后在质量标准中制订了 0.5% 限度，这完全符合“药物经济学”理念：即无需不断降低杂质含量，只要低于以上限度值、该杂质到了临床便不会存在任何安全性问题；且限度值以下的多寡没有可比性，质量也是完全一致的。如此便能极大地降低原料药生产成本、减少环境污染。经测定、原研制剂结果为 0.35% 。 然而，国内某些具备合成高手的企业，不惜成本地将该杂质做到 0.15% 、随后给国家层面的“裁判员们洗脑”，将标准制订为 0.25% ，由此导致原研制剂不合格的案例便出现了。 ===============   r. ~7 M- S) I% _ 反之，针对原研制剂样品中杂质量很小的情况下，仿制制剂在控制策略和质量标准制订时切勿陷入“东施效颦”的窘境。为此，本人在《中国医药工业杂志（ 2015 年第 8 期）》上发表了“对美国 FDA-CDER 推荐的两个仿制药研发模板（原料药 + 制剂）解读与点评”一文。《模板》中就清晰地举例指出： (1) 针对仿制药与原研药共有的合成工艺杂质 经检测原研制剂中含量为 0.01% 、此时仿制制剂含量完全可大于原研制剂（如 0.10% ），但只要不过既有质量标准的 0.15% 即可。该限度值的制订是根据 ICH 原料药质控限（采用准确法检测），因 ICH 指导原则中注明：只要含量低于质控限的杂质，无论何种给药途径，临床上均无安全性问题；故多寡无所谓！ (2) 针对已有质量标准的情形（如美国药典已收载原料药和和制剂质量标准） 只要符合既有质量标准的限度值即可，根本无需再测定和考虑原研制剂中的含量，因为既有质量标准的限度值是经论证的，所以无需疑神疑鬼、也不建议再劳民伤财地检测原研制剂了。 =============== 再者，在欧美药典中故意 或 不科学地将某杂质限度制订得过于严苛时【发达国家早已不做原料药，均是由中国、印度等发展中国家完成，把污染和雾霾留给了我们】，“裁判员们”也要敢于放宽。如：盐酸帕罗西汀原料药中有一已知的基因毒性杂质，欧洲药典与美国药典均拟定 0.0001% 限度 (1ppm) ，而《日本药典》根据主成分每日最高摄入量 60mg ，按照相应《指导原则》推荐的基因毒性杂质毒理学担忧阈值（ TTC ） 1.5μg/ 日，折算出该杂质限度应为 0.0025% ，随后严苛 1.5 倍，拟定 0.001% ；与《欧美药典》相比、足足放宽了 10 倍，但是有根有据、合情合理。《日本药典》这种实事求是的精神，没有生搬硬套的作法值得肯定与学习。国内的“裁判员们”，您们敢嘛 ? 综上所述，如何科学理性地评价药品质量还有很长的一段路要走。这其中举足轻重的是：作为国家层面的“裁判员们”，要尽快树立起客观的评价理念与专业思维，要具备独立的、清醒的思考能力，如此才能引导“运动员们——企业界”朝着科学正确的方向去提升药品质量，否则极有可能就是南辕北辙，甚至误入歧途；也唯有如此，国产仿制制剂临床疗效追赶上原研制剂的那一天也就不远了！ 随笔于 2016 年 2 月 8 日（大年初一）

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这个不错，值得思考

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