Anthim(obiltoxaximab)使用说明书2016年第一版

Anthim(obiltoxaximab)使用说明书2016年第一版
! u/ s3 V( k/ Y1 n# T0 C3 C批准日期：2016年3月18日；公司：Elusys Therapeutics，Inc.
* a/ N+ S4 o$ U4 u9 X; N# S: H1 p( rhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125509lbl.pdf
5 }  V/ [+ J" X处方资料重点
6 d- z' N' G+ ^& h' X& r0 N  m/ U这些重点不包括安全和有效使用ANTHIM所需所有资料。请参阅ANTHIM完整处方资料。
6 l) {) C& w. _6 nANTHIM®(obiltoxaximab)注射液，为静脉使用
! z+ @0 ~+ |' l美国初次批准：2016

                               
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0 F: H/ R3 l# a; m适应证和用途
ANTHIM®是一种直接针对炭疽杆菌的保护性抗原的单克隆抗体。它是适用在成年和儿童患者为由于炭疽杆菌吸入性炭疽病的治疗与适当抗菌药物联用和，为吸入性炭疽病当另外治疗是不能得到或是不适当的预防。(1.1)
! T) W- R4 q1 \; q( Z/ f( e使用的限制
1 s3 o: A. J! [! q9 LANTHIM仅应当它对吸入性炭疽病的预防获益胜过超敏性和过敏性反应的风险时为预防使用。(1.2，5.1)
ANTHIM的有效性是仅根据在吸入性炭疽病的动物模型中疗效研究。(1.2，14)
5 L0 Q9 A6 H+ k" E6 i; o7 y7 j5 U在儿童人群中没有ANTHIM的安全性或药代动力学(PK)研究。在儿童患者利用群体PK方法衍生给药。(1.2，8.4)
$ y" v2 d6 D$ \9 k; LANTHIM没有直接抗细菌活性。ANTHIM应与适当抗菌药物联用。(1.2)
8 t) G$ h! M% J0 s+ |8 N5 Y预期ANTHIM不跨越血脑屏障和不预防或治疗脑膜炎。(1.2)
% g9 v1 g) |2 `8 f" p剂量和给药方法
2 l* L' p3 K; h预先给药用苯海拉明[diphenhydramine]。(2.1，5.1)
● ANTHIM的推荐剂量：
8 D( F  a7 f9 E! Go 成年患者：16 mg/kg。(2.1)
# ]- d) e. O/ c6 A; Zo 儿童患者：(2.2)
大于40 kg：16 mg/kg
) U6 D- V; B$ I; B$ u大于15 kg至40 kg：24 mg/kg
低于或等于15 kg：32 mg/kg
& V, P/ n, |; H, f; ]& }6 J●作为一个历时1小时和30分钟静脉(IV)输注前在0.9%氯化钠注射液，USP稀释注射液(2.3)
9 H2 m2 U! _7 n/ y. N在一个监视具备处理过敏性反应情况给予ANTHIM。(2.4，5.1)
* P  ~8 d% k+ d* v; L4 y见完整处方资料对ANTHIM注射液的制备，稀释和给药指导。(2.3，2.4)
. @3 |% z, z3 x' k剂型和规格
注射液：600 mg/6 mL(100 mg/mL)溶液在单剂量小瓶中。(3)
禁忌证
& Y6 @4 N# I5 k) a( _# K/ ]9 c5 T. ?/ W无(4)
8 |' Q/ W/ D* F; r警告和注意事项
5 V% p1 y6 X, Y2 m/ ]- {$ U+ W6 J超敏性反应，包括过敏性反应(黑框警告，1.2，2.1，2.4，5.1)
不良反应
在健康成年受试者最频繁报道的不良反应 (≥1.5%)为头痛，瘙痒，上呼吸道感染，咳嗽，血管穿刺部位瘀伤，输注部位肿胀，鼻塞，输注部位疼痛，荨麻疹和肢体中疼痛。(6.1)
$ L; \+ g3 N8 e! K# G/ @) \报告怀疑不良反应，联系Elusys Therapeutics公司电话1-844-808-0222或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
/ g* S2 x+ m) G: L+ q$ j在特殊人群中使用
儿童使用：在儿童人群没有ANTHIM安全性或PK的研究。(1.2，8.4)
完整处方资料

                               
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; z1 K0 h7 m% C( {' D( ~

; H% a6 J1 v( h5 \* C1 适应证和用途
1.1 吸入性炭疽病
ANTHIM is indicated in 成年和儿童患者for the 的治疗吸入性炭疽病由于炭疽杆菌与适当抗菌药物联用。
( N, ~, I2 w7 d  O' [9 PANTHIM是适用为由于炭疽杆菌当另外治疗是不能得到或不适当吸入性炭疽病的预防[见适应证和用途(1.2)]。
7 D1 u. C, ?, B9 D+ x" K( q- O$ `1.2 使用的限制
( H' ]' B" a5 T* m当对吸入性炭疽病的预防获益胜过的风险超敏性和过敏性反应时ANTHIM只应用于预防[见警告和注意事项(5.1)].
. v  M6 W/ U/ B9 s& M! w9 }ANTHIM的有效性是仅根据在吸入性炭疽病的动物模型中疗效研究。意向进行人炭疽病暴露对照临床试验是不伦理或可行的。[见临床研究(14)].
( R0 ~  a" x+ l% m! I) D在成年健康志愿者中曽研究ANTHIM的安全性和PK。在儿童人群中尚无ANTHIM的安全性或PK研究。使用一种群体PK方法衍生静脉输注给药方案预期提供儿童患者有暴露与成年中观察到有可比性[见在特殊人群中使用(8.4)]。
, W# r% `9 {, ]" w% i1 ~& GANTHIM结合至炭疽杆菌毒素的保护性抗原(PA)组分；它没有直接抗菌活性。预计ANTHIM不跨越血脑屏障和不预防或治疗脑膜炎。ANTHIM应与适当抗菌药物联用。
2 剂量和给药方法
* W* }, \6 f/ P( u  u  i2.1对成年患者剂量
●给予ANTHIM前预先给药用苯海拉明[见警告和注意事项(5.1)].
●作为一个静脉输注给予前在0.9%氯化钠注射液，USP中稀释注射液，[见剂量和给药方法(2.3)]。
●在成年患者ANTHIM的推荐剂量是一个16 mg/kg的单剂量静脉地历时90分(1小时30分)[见剂量和给药方法(2.4)]。
" e% N0 k" x$ m9 O* M●对成年患者体重低于40 kg，见下面表1。
0 K# P' T) x7 a4 q) K8 U2.2 对儿童患者剂量
给予ANTHIM前用苯海拉明预先给药[见警告和注意事项(5.1)]。
; C% F$ ~/ A' G4 z3 b8 |4 c作为一个静脉输注给予前，在0.9%氯化钠注射液，USP中稀释注射液[见剂量和给药方法(2.3)]。
7 A* G) V5 e! p2 \在下面表1中显示对儿童患者基于体重是推荐剂量。
* i" v& v% J: O7 C' c$ k5 L7 M

" V+ s3 D: i$ e# T" b8 c& o                               
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4 V* u) }0 E) a, Q: y

● 静脉地历时90分钟(1小时30分)给予ANTHIM的推荐剂量[见剂量和给药方法(2.4)]。
在儿童人群中未曽进行ANTHIM的安全性或PK研究。在表1中给药推荐是来自用一个群体PK方法模拟被设计成匹配观察到的成年在16 mg/kg剂量时对ANTHIM暴露[见在特殊人群中使用(8.4)]。
, D9 h( _3 x1 \* g2.3 对给药制备和稀释
, Q" n) n6 o! l* S  e) `$ z重要制备指导
8 E' R/ r0 K' |" c● 一个输注溶液的制备前小瓶保持在纸盒中以避光保护ANTHIM。ANTHIM小瓶不含防腐剂。
● 任何时候溶液和容器允许，非肠道药物产品给药前应被视力观察颗粒物质和变色。
( c$ Q" H+ c; O$ ~2 I$ G● 如溶液是变色或含外来颗粒除了少许半透明白色，蛋白质颗粒遗弃小瓶[见一部描述(11)]。
● 不要摇动小瓶。

# _0 I9 j2 O, q' \7 f' Q0 X0 X# s                               
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为输注在袋中制备和稀释
! c+ g# P4 Z% n6 v/ H7 b. q4 \1. 计算ANTHIM注射液需要的mg通过乘以在表2中按患者体重公斤数推荐的mg/kg剂量。
2. 计数ANTHIM注射液需要的容积mL数和需要的小瓶数对剂量通过除以计算剂量mg(第一步)除以浓度，100 mg/mL。每单个小瓶允许输送6 mL的ANTHIM。
0 W0 h) V2 v5 N! r3. 选择一个适当大小袋的0.9%氯化钠注射液，USP。从袋抽吸一个溶液容积等于在上述第二步计算的ANTHIM容积mL数。遗弃从袋中抽出的溶液。
6 U& o4 e! m  J4. 从ANTHIM小瓶抽吸ANTHIM注射液需要的容积(从第2步计算得)。遗弃在ANTHIM小瓶中保留的任何未使用部分。
  @3 A3 A* F. }: [' l9 S! I5. 转移ANTHIM注射液需要的容积至被选定的输注袋。
- i. ^, O1 A- i6. 轻轻地倒置袋混合溶液。不要摇晃。
' K) v( b% v. Z* j7. 制备好的溶液在室温贮存稳定共4小时或在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)贮存4小时。
为输注在注射器中制备和稀释
. G1 {( e% l' n; O  r1. 计算需要的ANTHIM注射液的mg数通过乘以在表2按患者体重公斤推荐的mg/kg剂量。
2. 计算为给药需要的ANTHIM注射液的mL数和需要的小瓶数通过除以按浓度，100 mg/mL计算剂量mg(第1步)。每个单个小瓶允许输送6 mL的ANTHIM。
  @& D+ ]3 D, `/ M" b2 |6 q3. 为将被给予输注的总容积选择一个适当大小注射器。
; e+ J% @7 _# x+ [4. 利用被选定的注射器抽吸需要的ANTHIM注射液容积(从第2步计算得)。遗弃在ANTHIM小瓶中保留的任何未使用部分。
5. 抽吸一个适当量的0.9%氯化钠注射液，USP以准备在表2中指示的总输注容积。
5 A  E" F$ W% r5 I  h6 \  b6. 轻轻混合溶液。不要摇晃。
7. 一旦一个被稀释好的ANTHIM溶液已被制备，立即给予。不要在注射器内贮存溶液。遗弃未使用部分。
2.4 给药
* ~0 Q. y; ~4 [●在具备处理过敏性反应适当地被监视设置下给予ANTHIM[见警告和注意事项(5.1)]。
● ANTHIM静脉地给药前利用袋或注射器为输注稀释ANTHIM注射液[见剂量和给药方法(2.3)]。
● 袋或注射器为输注给予输注溶液制备后利用有输注速率在表2描述的一个0.22 微米在线过滤器[见剂量和给药方法(2.3)]。
● 历时1小时和30分静脉输注给予稀释好的ANTHIM。输注自始至终严密监视患者超 敏性的体征和症状和给药后共一个时间阶段[见警告和注意事项(5.1)].
; v( u7 E% X# t3 P● 如发生超敏性或过敏性反应立即停止输注y和适当地治疗[见警告和注意事项(5.1)]。
. t9 c: b1 n1 F" P0 u/ z4 x● 用0.9%氯化钠注射液，USP 在静脉输注的结束时冲洗输注线。
1 V" z) c! @: E; y3 剂型和规格
注射液：600 mg/6 mL(100 mg/mL)在一个单-剂量小瓶。
) d  f1 u6 C6 \: qANTHIM是一个一个清澈的乳白色，无色至淡黄色至淡棕黄色液体和可能含少许半透明-至-白色蛋白质颗粒。
4 禁忌证
- `  k% I& N5 T. V. `无。
# R+ L( U- a2 [  B' l7 m+ j% f: d5 警告和注意事项
9 h- Y* w2 U% u; y, \5.1 超敏性和过敏性反应
8 S/ w& T; S" jANTHIM的安全性试验中超敏性反应是最常见不良反应，发生在34/320例健康受试者(10.6%)。三(0.9%)病例的过敏性反应发生在输注期间或后立即。在临床试验中，过敏性反应的表现为皮疹/荨麻疹，咳嗽，呼吸困难，紫绀，体位性眩晕和胸部不适。在8(2.5%)受试者由于超敏性或过敏性反应ANTHIM输注被终止。在这些8例受试者报道的不良反应包括荨麻疹，皮疹，咳嗽，瘙痒，眩晕，喉头刺激，发音困难，呼吸困难和胸部不适。有超敏性其余受试者曽主要地皮肤-相关症状例如瘙痒和皮疹，和6例受试者报道咳嗽[见不良反应 6.1]。
由于过敏性反应的风险，ANTHIM应被给药在被受过训练人员和具备处理过敏性反应监测的设置。患者应被输注自始至终严密监视阶段和给药后共一个阶段时间[见患者咨询资料(17)]。如过敏性反应或超敏性反应发生，立即地停止输注和适当地治疗。
% \& G# ?8 t8 D6 CANTHIM的给药前建议用苯海拉明预先给药[见剂量和给药方法(2.1)和不良反应(6.1)]。苯海拉明预先给药不预防过敏性反应，而可能掩盖或延迟超敏性症状的发作。
( s, n' x* B) U# O- i# L0 h, [6 不良反应
( R1 b' l! g* h4 y# ]在说明书其他处描述以下临床上重要不良反应：
● 超敏性和过敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1 临床试验经验
8 Y: P: A+ `" X因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
% o8 E! f% M5 v! g仅曽在健康志愿者研究ANTHIM的安全性。未曽在有吸入性炭疽病患者中研究过。
在三项临床研究在320例健康受试者用一剂或更多16 mg/kg IV剂量处理评价ANTHIM的安全性。研究1为一项安慰剂-对照研究评价单剂量ANTHIM相比安慰剂(210例受试者接受ANTHIM，70接受安慰剂)。研究2为一项重复-剂量研究其中70例受试者接受首次剂量，但在顺序A(2周间隔)和B(≥ 4个月间隔)分别34例和31例受试者接受第二剂量ANTHIM。研究3为在40例受试者(20例受试者单独接受ANTHIM和20例受试者接受ANTHIM加环丙沙星共9天)单剂量 ANTHIM与环丙沙星[ciprofloxacin]在一项药物相互作用的研究。
2 F# t0 M: @: n7 [* C受试者为18至79岁，54%为男性，70%高加索人，26% 黑种/非洲美国人，2%美国印第安/阿拉斯加原住民，1%亚裔和10%西班牙裔。
不良反应导致ANTHIM输注的终止
. f2 p- l* W9 n8 S在临床试验中在8/320例健康受试者(2.5%)由于超敏性反应或过敏性反应ANTHIM输注被终止[见警告和注意事项(5.1)]。
2 k1 l3 _: u' U- C# i最频繁报道的不良反应
; a4 i' p+ {! y最频繁报道的不良反应为头痛，瘙痒，上呼吸道感染，咳嗽，血管穿刺部位瘀伤，输注部位肿胀，荨麻疹，鼻塞，输注部位疼痛，和肢体中疼痛。
表3显示不良反应发生在 ≥1.5%的健康受试者接受一个单剂量的ANTHIM(16 mg/kg IV)和较频于接受安慰剂受试者。

+ ]+ g% Z% x( u, d                               
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苯海拉明对不良反应的发生率的影响
接受用苯海拉明预先给药受试者与不接受苯海拉明预先给药受试者比较在单剂量人群总体与ANTHIM的给药经受不良反应可能较少(分别42%相比58%)。ANTHIM输注前接受苯海拉明受试者与不接受比较特别是，以下不良反应的发生率较低：头痛(5%相比16%)，咳嗽(1%相比8%)，皮疹(2%相比7%)，瘙痒(3%相比4%)喉头刺激(0相比3%)，流鼻涕(0相比3%)，和输注 部位红斑(0%相比4%)。只有用苯海拉明预处理受试者报道睡意。
不太常见不良反应
; c; V5 Y1 h9 }! |: f( j暴露于ANTHIM受试者和发生率较高于安慰剂受试者<1.5%报道的临床上重要不良反应列举如下：
●一般疾病和给药部位情况：胸部不适/疼痛，疲乏，发热，静脉部位变色
●肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痛，肌肉骨骼痛
5 g! }: K" z* o6 b9 ~●呼吸，胸和纵隔疾病：口咽痛，鼻窦充血，流鼻涕，发音困难，呼吸困难
* z6 z+ d7 H$ a$ n4 b●调查：淋巴细胞计数减少，中性粒细胞计数减少，白细胞计数减少，肌酸磷酸激酶增加
  @2 O6 j2 H7 S3 Y" `0 K; J●心脏病：心悸，紫绀
●神经性疾病：眩晕
( W5 d. _- Y' f$ R+ k# z! C. m5 W1 P; O●胃肠道疾病：呕吐，口干
$ ~$ U; @6 {! Q8 l2 O. g! f6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。在研究 1，2和3中在所有受试者接受单次和多次剂量ANTHIM评价抗-ANTHIM抗体的发展。8例受试者(2.5%)接受至少一剂IV ANTHIM为对一个治疗-出现抗-治疗抗体(ATA)反应阳性。定量滴度为低范围从1:20 – 1:320。在受试者有ATA发展中没有改变的PK或毒性图形的证据。
2 _' P" Q. _3 x' @4 C抗体形成的发生率的高度依赖于免疫原性分析的灵敏度和特异性。此外，在一种分析中观察到任何抗体阳性是高度依赖于几种因素，包括，分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对obiltoxaximab抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
4 w9 s! h% ^' b; C$ @1 Q7.1 环丙沙星
+ j2 S+ _6 V3 q5 \9 U( |7 C. H16 mg/kg ANTHIM静脉地与静脉或口服环丙沙星在人受试者中的共同给药不改变环丙沙星或obiltoxaximab任一的PK[见临床药理学(12.3)]。
5 k0 L4 q7 K/ d( P4 h8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
/ z6 y( @: a; i. @妊娠类别B
在妊娠妇女中未进行适当和对照-良好研究。因为动物生殖研究往往不能预测人反应，妊娠期间只有如明确需要才使用ANTHIM。
在妊娠中进行一项单个胚胎胎儿发育研究，健康新西兰白兔给予4剂静脉剂量的ANTHIM至32 mg/kg(在mg/kg基础上人剂量2倍)在怀孕第6，10，13，和17天。未观察到由于ANTHIM对妊娠母兽或胎兽危害的证据。在NZW兔(10,000 μg•day/mL)在未观察到有害作用剂量[NOAEL]的32 mg/kg/dose(n=4剂量)根据AUC0-15天累积暴露为人男性和女性组合均数AUC在临床静脉剂量16 mg/kg约两-倍。一个32 mg/kg/剂量后Cmax值为1180 μg•day/mL。
8.3 哺乳母亲
/ V2 i3 G6 ?3 _% ~% ]" w尚未在哺乳妇女中评价ANTHIM。尽管人免疫球蛋白被排泄在人乳汁中，发表的数据提示人乳汁的新生儿消耗不导致这些母体免疫球蛋白的实质上吸收至循环。告知一名哺乳妇女不知道局部胃肠道和全身暴露于ANTHIM对哺乳婴儿的影响。
4 u) V: y# C# d1 ]6 [8.4 儿童使用
如同在成年中，在儿童患者ANTHIM的有效性是仅根据在吸入性炭疽病的动物模型中对疗效研究。因为健康儿童对ANTHIM的暴露是不伦理的，用一种群体PK方法衍生静脉给药方案被预测提供儿童患者的暴露与接受16 mg/kg成年中观察到结果有可比性。对儿童患者剂量是基于体重[见剂量和给药方法(2.2)]。
. K3 x# t/ _) |7 ~6 L) z在儿童人群中没有ANTHIM安全性或PK的研究。
8.5 老年人使用
ANTHIM的临床研究没有包括成分数量年龄65岁和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。ANTHIM临床研究320例受试者中，9.4%(30/320)为65岁和以上，而2%(6/320) 为75岁和以上。对≥65岁患者无需改变给药[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
+ N+ v7 u+ h5 z" I4 |没有ANTHIM药物过量临床经验，过量情况中，监视患者不良效应任何体征和症状。
11 一般描述
: R; A: e3 C" k6 ^9 h- L4 G2 ]Obiltoxaximab是一种亲和体IgG1 kappa(希文)单克隆抗体(mAb)结合炭疽杆菌毒素的保护性抗原(PA)组分。它有一个接近的分子量148 kDa。
# @% V" G  l$ E. ~# ~* L+ N; TANTHIM注射液是一种无菌，无防腐剂，清澈至乳白色，无色至淡黄色至浅黄褐色溶液可能含少许半透明-至-白色蛋白质颗粒。ANTHIM以600 mg/6 mL单剂量小瓶为静脉输注供应。每mL 含100 mg obiltoxaximab在L-组氨酸(6.2 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，山梨糖醇(36 mg)有一个pH值5.5。
12 临床药理学
' ?5 L. P! O2 j7 p7 X4 J12.1 作用机制
Obiltoxaximab是一个单克隆抗体结合炭疽杆菌的的保护性抗原(PA)[见微生物学(12.4)]。
# X  I, W: J) C: w1 H12.3 药代动力学
在健康受试者中跨越单次IV给予剂量范围4 mg/kg(最低推荐剂量的0.25倍)至16 mg/kg 后obiltoxaximab的PK是线性。在健康，男性和女性人受试者单次IV给予ANTHIM 16 mg/kg，均数Cmax和AUCinf分别为400 ± 91.2 μg/mL和5170 ± 1360 μg•day/Ml。
+ v" @$ N6 n) X6 E5 |( ~6 ~2 S重复给药
尽管ANTHIM是意向为单剂量给药，在65例健康受试者(研究2)在第一次16 mg/kg IV剂量后2周或≥ 4个月第二次剂量给予16 mg/kg IV 给予后评估obiltoxaximab的PK。在间隔2周两次16 mg/kg剂量后obiltoxaximab AUCinf为接近在第1天或120天一个单次16 mg/kg剂量AUC的两倍。间隔≥4个月给予2剂量的obiltoxaximab的Cmax，AUCinf，CL，或半衰期的均数估算值间未观察到显著差别。
9 o) d6 g3 R" e/ Z/ c$ I分布
均数obiltoxaximab稳态分布容积为大于血浆容积，提示有些组织分布。
7 u5 |4 M  B8 n# u& I. |消除
# v+ b# j) U1 ]( ~清除率数值比肾小球滤过率较小得多，表明实质上无obiltoxaximab的肾清除。
因为不能在人中评价ANTHIM的有效性，ANTHIM暴露的比较 achieved 在健康人受试者与在吸入性炭疽病的动物模型中观察到暴露在治疗疗效研究是需要支持16 mg/kg IV剂量方案作为一个单剂量对在人中吸入性炭疽病的治疗。根据观察到和模拟数据，一个单次16 mg/kg IV剂量后与在新西兰NZW兔和食蟹猴实现达到暴露的比较人实现达到相似 obiltoxaximab Cmax和更大的AUCinf。
特殊人群
性别，年龄，和种族
通过一项群体PK分析利用来自303例接受一个单次IV剂量跨越3项临床试验健康成年受试者血清样品评价ANTHIM PK。根据这项分析，性别(女性相比男性)，种族(非高加索相比高加索)，或年龄(老年人相比年轻)对ANTHIM PK参数没有有意义影响。
未曽在儿童儿童评价群体ANTHIM PK[见剂量和给药方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.4)]。
药物相互作用研究
环丙沙星
在一项开放研究评价在健康成年男性和女性受试者评价环丙沙星对obiltoxaximab PK的影响(研究3)，环丙沙星IV输注或环丙沙星口服片每天2次前给予16 mg/kg ANTHIM IV输注不改变obiltoxaximab的PK。同样，obiltoxaximab不改变口服和/或静脉地给予环丙沙星的PK [见药物相互作用(7.1)]。
* z1 g( k1 F$ @2 S$ H3 g, ^12.4 微生物学
作用机制
/ F) w( u& p# h& ZObiltoxaximab是一个单克隆抗体结合游离炭疽杆菌毒素的保护性抗原(PA)有一个亲和力平衡解离常数(Kd)为0.33 nM。Obiltoxaximab抑制PA与其细胞受体的结合，阻止炭疽病致死因子和水肿因子的进入细胞内，酶学毒素组分负责炭疽病毒素的致病效应。
7 b  q& y7 U: w/ `, E! o! e# G在体外和在体内活性
3 c5 o4 j+ i& t& P在体外Obiltoxaximab结合至 to 来自炭疽杆菌的Ames，Vollum，和Sterne菌株的保护性抗原(PA)。Obiltoxaximab结合至PA上跨越报道炭疽杆菌株一个保守的表位。
在体外研究一个基于细胞分析中，利用鼠类巨噬细胞，提示obiltoxaximab中和致死毒素，PA +致死因子的组合的毒性效应。
9 D% T5 K% Q0 g; g在体内在被炭疽杆菌的Ames菌株的芽孢通过吸入性途径攻击挑战新西兰NZW兔和食蟹猴的疗效研究，用ANTHIM处理后显示生存一个剂量-依赖增加。对炭疽杆菌芽孢暴露导致NZW兔和食蟹猴的血清中保护性抗原PA的浓度增加。用ANTHIM处理后活存动物的多数有保护性抗原PA浓度减低，而安慰剂动物多数PA浓度增加直至它们死亡[见临床研究(14)]。
+ j/ q' H: ?$ T' Q# ]7 x13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未曽用obiltoxaximab的致癌性，遗传毒性，和生育力研究。
" T( ^. c& P( X& w9 t9 p13.2 动物毒理学和/或药理学
给予IV obiltoxaximab(≥4 mg/kg)或在疾病确证时对照中见到在炭疽病-感染的非-生存NZW兔和食蟹猴中枢神经系统(CNS)病变(细菌，炎症，出血和偶然地坏死)。在非生存动物中显微镜变化接受obiltoxaximab是由于细胞外细菌的存在和不是obiltoxaximab的影响。未确定对大脑组织病理学剂量反应相互关系。在炭疽病-感染的生存NZW兔中(在第2天8)或食蟹猴(直至第56天)一个单次给予obiltoxaximab在剂量分别直至16 mg/kg和至32 mg/kg/dose后显示无治疗相关大脑病变。在生存的炭疽病-感染的食蟹猴用obiltoxaximab治疗后未观察到obiltoxaximab-相关神经行为影响。
14 临床研究
纵观
因为在人中用吸入性炭疽病进行对照临床试验不可行或不伦理， ANTHIM对吸入性炭疽病的治疗的疗效是根据在NZW兔和食蟹猴疗效研究。在广泛不同条件下进行动物疗效研究，使得在动物研究观察到的活存率研究间不能直接地比较和不可能反映在临床实践观察到的发生率。
研究的类型
  I5 L' X7 E8 E+ j8 K: Q在食蟹猴和NZW兔吸入性炭疽病模型多个研究中研究ANTHIM对吸入性炭疽病治疗和预防的疗效。这些研究测试ANTHIM与安慰剂比较的疗效和与抗菌药物联用与相对于单独抗菌药物的疗效。
7 y1 l2 g3 f, S) ^) Y2 G( |9 m, S! m研究设计
4 D5 ?7 j- C. x. I" O动物被用气雾胶化炭疽杆菌芽孢(Ames菌株)在约200xLD50攻击挑战如不治疗实现100%死亡率。在吸入性炭疽病的预防研究中，症状发生前动物被治疗。在治疗研究中，全身炭疽病的临床体征或症状出现后动物被给予治疗。在一个用炭疽杆菌挑战后约40小时均数时间对炭疽杆菌PA血清电化学发光(ECL)分析阳性时间食蟹猴被治疗。在新西兰NZW兔治疗研究中，对PAECL分析阳性后动物被治疗或体温持续升高超过基线，在挑战后均数时间约30小时；多数被温度引发的动物。在治疗研究的有些评估ANTHIM与抗菌药物联用的影响，治疗被延迟至挑战后72至96小时。大多数研究动物治疗前有细菌血症和有一个阳性的ECL分析。大多数研究在用炭疽杆菌挑战后28天评估生存。
结果
# \' \: x5 M- k1 B1 `NZW兔研究 1和2和食蟹猴研究3和4在有全身性炭疽病动物中评价用ANTHIM 16 mg/kg IV单剂量治疗与安慰剂比较。单独用ANTHIM治疗导致在生存率上相对于安慰剂统计上显著改善(表4)。

                               
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给予ANTHIM与抗菌药物(左氧氟沙星[levofloxacin]，环丙沙星和强力霉素[doxycycline])组合对全身性吸入性炭疽病的治疗导致比在多项研究其中ANTHIM和抗菌治疗被给予在不同剂量和治疗时间的单独抗菌治疗较高生存结局。
8 W3 p5 S" r; U; x, l& N在多项研究其中处理是在不同剂量和处理时间给予时，ANTHIM作为预防给予与安慰剂比较导致较高生存结局。在一项研究中，在暴露后18小时，24小时或36小时食蟹猴被给予ANTHIM 16 mg/kg。在18小时，24小时或36小时生存率，在18小时为6/6(100%)，在24小时 5/6(83%)，和在36小时3/6(50%)。另一项食蟹猴研究评价ANTHIM 16 mg/kg在暴露前72，48或24小时给予，在所有三个时间点在第56天(研究结束)生存率都是100%(分别14/14，14/14，15/15)。
8 r4 q4 ^. x  \16 如何供应/贮存和处置
; [* v% ]$ e) WANTHIM注射液是一种无菌，无防腐剂，清澈至乳白色，无色至淡黄色至浅黄褐色溶液可能含少许半透明-至-白色蛋白质颗粒在单剂量小瓶中含600 mg/6 mL(100 mg/mL)和可得到以下包装规格；
纸箱：含一个(1)单-剂量小瓶的ANTHIM 600 mg/6 mL(NDC 69604-204-02)。
+ I* s5 J6 \6 a8 j* n9 T$ l" y) o贮存在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始纸盒以避光保护。不要冻结。不要摇晃。
: I9 A# k3 e. `+ H5 @17 患者咨询资料
6 m+ u7 x0 Z7 ?5 H! {忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
疗效单独根据动物模型
告知患者：
1 c7 W1 B9 n4 C  h) C●ANTHIM的有效性仅曽在有吸入性炭疽病动物中研究。尚未曽在有吸入性炭疽病人们中试验ANTHIM。
3 Y. F, `9 V  |) T0 l●在健康成年中曽研究ANTHIM的安全性，但不能得到儿童患者或妊娠妇女安全性数据，在老年受试者可得到有限数据[见在特殊人群中使用(8.5)]。
超敏性反应和过敏性反应
告知患者与ANTHIM给药曽发生超敏性反应，包括 过敏性反应。告知患者超敏性反应和过敏性反应的体征和症状和如他们ANTHIM给药期间或后经受这类症状指导患者寻求立即医学护理[见警告和注意事项(5.1)]。

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