亦弘研究 | 生物制品注册管理相关问题课题研究(8)

导读：药物上市注册申请的目的与评价要素与临床试验申请有着本质的差异，因此，服务于评价要求的资料必然不同，以反映出研发规律的特征。本期生物制品注册管理相关问题课题研究成果系列专题为您带来我国、美国、欧盟及日本在上市注册申请资料要求的比对研究。

+ m' E8 L4 ^5 F& E' ?; {% k

[color= ]我国、美国、欧盟、日本生物制品上市注册

[color= ]申请通用资料要求对比

2 [5 X' E2 D8 i

1、法规/指南

5 @8 ^9 e& {4 N  ?" O! o

（1）我国

2007版《药品注册管理办法》附件3。

——适用范围治疗用生物制品（包括生物类似药）。

0 y1 `8 s8 A' i0 q! }2 t( \& ~9 {

（2）美国

CFR601.2生物制品许可申请/递交程序；

Guidance for Industry：Submitting Marketing Applications According to the ICH-CTD Format -General Considerations。

——适用于所有生物制品（包括生物类似药）。

$ |9 I3 s5 h! S: p$ |& |

（3）欧盟

2001/83/EC第八条；2001/83/EC附录一；指令2002/98/EC。

——适用于化药，生物制品及疫苗。

) j, a% }$ T" j0 r

（4）日本

药食发1121第2号，2014年11月21日　附表(1)(2)。

——适用于所有医疗用药品（包括生物制品）。

2、申报资料要求

（1）我国

①综述资料：药品名称；证明性文件；立题目的与依据；研究结果总结及评价；药品说明书样稿、起草说明及参考文献；包装、标签设计样稿。

②药学研究资料（略）

③药理毒理研究资料（略）

④临床研究资料包括：国内外相关的临床试验资料综述；临床试验计划及研究方案草案；临床研究者手册。

⑤其他：临床前研究工作简要总结；临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料；对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以及修改后的制造及检定规程；稳定性试验研究资料；连续3批试产品制造及检定记录。

根据不同注册分类可以进行减免某些资料项目。　

* B) b, Y; |/ U6 A  _0 ~

（2）美国（生物制品BLA申请资料）

模块1：表格（FDA356h表）和附信；先前会议相关的通信；申请人信息-义务转移、禁令声明书、财力证明和披露、专利和所有权；快速通道通信（如适用）；儿科信息；环境分析；说明书草案；风险管理计划；上市后研究；专利名称。

模块2：概述。

模块3：原料药和制剂 （DP）信息（包括稳定性）。

模块4：药理学和毒理学研究报告。

模块5：所有临床研究列表；生物药剂学研究报告；临床研究报告和附件清单；综合统计分析计划；有效性和安全性的综合总结；有效性综合总结（ISE）和安全性综合总结（ISS）数据集。

（3）欧盟

第I部分标准上市注册申请材料要求，包括5个模块。

模块1：监管信息；目录；申请表；产品特性、标签及包装内插页说明书的概述；关于专家的信息；对于不同类型申请的具体要求；环境风险评估。

模块2：概要。

模块3：含化学和/或生物学活性物质的药品的化学、药学及生物学信息。

模块4：非临床报告。

模块5：临床研究报告。

第II部分：提供了特定上市申请类型的资料要求，例如：生物类似药，固定复方制剂，成熟药品等。

第III部分：特殊申请要求。

生物药品（血浆主文件；疫苗抗原主文件）、放射性药物、顺势疗法药品、草药和孤儿药的特殊申请要求。

8 R; p/ w4 n  x$ C& p4 C# n9 \* b

第IV部分：先进治疗药品。

涉及基因治疗药物产品（使用人类自体或同种异体系统或异种系统）、人或动物来源的细胞治疗药物产品以及异种移植医药产品的具体要求。

（4）日本

①起源或发现的经过和背景及国外的使用情况相关资料；

②生产工艺、质量标准及检验方法等相关资料；

③稳定性相关资料；

④药理作用相关资料；

⑤吸收，分布，代谢，排泄相关资料；

⑥急性毒性，亚急性毒性、慢性毒性、致畸性及其他毒性相关资料；⑦临床试验结果的相关资料；

⑧药事法第52条第1项规定的使用说明书等记载事项相关资料。

各注册分类包括生物类似药的具体资料要求在医疗用药品-2014年11月21日-药食发1121第2号附表2-（1）中列出。

3、上市注册申请递交资料格式

（1）我国：中国资料格式。

（2）美国：ICH CTD格式。

（3）欧盟：ICH CTD格式。

（4）日本：2003年7月1日以后的新药申请必须以CTD格式申请。

* g* \  V0 P' z' Y* ?9 a

4、e-CTD递交

$ Y1 V, p# V+ Z$ s/ w

（1）我国：无要求。

（2）美国：2017年5月5日起， BLA必须用 eCTD格式进行电子递交。

（3）欧盟：2010年1月1日起，EMA对所有申请和所有递交类型强制使用eCTD格式。

（4）日本：2005年4月1日以后的申请资料可以eCTD的电子化资料提交，推荐但不强制使用。但2016年度后的上市申请原则上须以eCTD格式提交。

* Y; ~8 z' q0 c- u( [4 d

5、其他

8 r1 a/ [3 }5 C4 k1 o

（1）我国：全部申报资料应当使用中文并附原文，且中文译文应当与原文内容一致。

（2）美国：英文。

（3）欧盟：英文。

（4）日本：上市申请需提交的资料，原则上需以日文记载，但是，如原文是英文，可提交英文原文和日文的概要。

[color= ]我国、美国、欧盟、日本生物类似药上市注册

[color= ]申请资料要求法规基础以及特殊说明

1、法规/指南

* o0 T; \" l' ~

我国：生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）

美国：PHS Act (k)(2)

欧盟：2001/83/EC(1)以及最新修订的指令2002/98/EC第II部分：具体上市申请材料与要求

日本：药食发1121第2号，2014年11月21日附表(1)(2)

2、特殊说明

+ l1 R$ I- k# Z! S# A  r

（1）我国：全套药学研究资料；非临床研究与临床研究资料部分，部分项目视具体品种可以减免。

8 |. n: M/ l; p0 P1 j

（2）美国

. l% k; O1 M4 K& N/ K1 Y; g1 h( d

(A)一般说明

  h$ L2 K1 t3 f3 {& }9 \! y( i

(i)递交的申请资料中应包括以下信息，以证明:

(I)根据以下来源数据，生物制品与参比药物具有生物相似性

(ac)分析研究，表明生物制品与参比药物具有高度的相似性，虽然非活性成分在临床表现上有细微差异；

(bc)动物研究（包括毒性评估）；和

(cc)一项或多项临床研究（包括免疫原性和药代动力学或药效学评估），这些研究结果应该能够足以证明申请注册的生物制品与已批准的参比药物在一个或多个拟定用途中的安全性、纯度和效价具有相似性；

(II)对于拟定说明书中规定、推荐或建议的病症和使用情况，生物制品和参比药物采用相同机制和作用机制，但仅限于参比药物的已知机制或作用机制；

(III)生物制品拟定说明书中规定、推荐或建议的病症和使用情况，之前已批准用于参比药物；

(IV)生物制品的给药途径、剂型和规格与参考药物相同；和

(V)生物制品的生产、加工、包装或保存厂房符合设计标准要求，可保证生物制品仍具有安全性、纯度和效价。

( R) d( r+ Y% b7 k5 j

(ii)补充信息（按照本小节规定递交的申请）

(I)应包括之前对具有安全性、纯度和效价的参比药物所作决定的相关公开信息；和

(II)可以包括支持本申请的任何补充信息，包括参比药物或另一生物制品的相关公开信息。

" O4 @& p4 g9 i" O' X

(B)可互换性

6 [. b+ p6 D! c- U( B. h& [( ]) l- {/ H

按照本小节规定递交的申请资料（或补充申请资料）中可以包括证明生物产品符合第(k)(4)段中标准的信息。

PHS Act(k)(4)确定可互换性的安全性标准：申请资料或补充申请资料中提交的数据足以证明——

(A)生物制品——

(i)与参比药物具有生物相似性；并且

(ii)可以预期对任何特定患者产生与参比药物相同的临床结果；而且

) d  o  f% |" G: }+ k% @, b

(B)如果个体多次给予生物制品，则生物制品与参比药物交换用药时所带来的安全性或疗效降低风险不会大于使用参比药物本身所产生（无换药）的风险。

（3）欧盟

如果在基本类似产品（仿制药）所要求的信息不能够展示两种生物药产品在性质上的相似性，则应当提供补充数据尤其是在毒理学及临床方面的数据。

对于符合本附录第3.2段第I部分定义的生物药产品，即已在欧共体获得上市许可的原研药品，如果在数据保护期到期之后由一家独立的申请者提交上市注册申请，则应适用于以下方法。

①需要提供的信息不仅局限于模块1、模块2及模块3（药学、化学及生物学数据），还应当附上生物等效性及生物利用度数据。应当遵照相应科学指导原则的要求，根据每一例申请的具体情况选择需要追加数据的类型及数量（如毒理学及其他非临床数据以及适宜的临床数据）。

②鉴于生物药类产品存在差异性，主管部门应在考虑各具体药品特定特征的基础上确定预期应在模块4及模块5提供的确立研究。

所适用的通用原则由监管部门公布的生物药产品相关特征指导原则进行解读。在原许可药品有一种以上适应症的情况下，申请为类似药品的有效性和安全性需要提供相应的依据支持，或者如有必要，每一项申请适应症都应单独进行证明。

( u( d2 [# E: t$ i

（4）日本

①全套药学研究资料与临床研究资料。

②非临床研究资料部分，部分项目视具体品种可以减免。

- U7 l  \+ A$ L9 E. E

[color= ]预防用生物制品上市注册申请资料要求对比

1、法规/指南

我国：2007版《药品注册管理办法》附件3

美国：CFR601.2 生物制品许可申请；递交程序

欧盟：2001/83/EC第八条；2001/83/EC附录一及；指令2002/98/EC

日本：药食发1121第2号，2014年11月21日　附表(1)(2)

+ h6 }) T8 N: \# W3 Y

2、资料要求

（1）我国*

1.综述资料

2.研究结果总结及评价资料

12.临床前研究工作总结

13.国内外相关的临床试验综述资料

14.临床试验总结报告，包括临床试验方案、知情同意书样稿、伦理委员会批准件等

15.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料

16.确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料

17.对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据，以及修改后的制造及检定规程

18.连续三批试产品的制造及检定记录

, c3 i5 A" ~, Z. V

*注：申请临床试验报送资料项目1-11，申请上市报送资料1、2和12-18。

（2）美国

资料要求与生物制品相同。

对药学部分单独有更详细的内容与格式要求——《疫苗或相关产品的化学、生产与控制（CMC）信息的内容与格式以及机构说明信息》。

1 D' O5 h' ?2 ]; a# Z

（3）欧盟

资料要求与生物制品相同。

指令2001/83/EC附录一中对疫苗的药学资料要求有特别解释说明，EMA发布相关的技术指导原则。

（4）日本：同治疗用生物制品

" o; M. H5 H0 }

[color= ]研究分析

通过以上关于我国、美国、欧盟、日本的生物制品上市申请的资料要求、生物类似药上市申请的法规基础与特殊说明的介绍，可以分析得出：

（1）均要求提供能够支持上市许可评价的完整、规范的药学、非临床及临床研究等资料。

（2）纵观欧美日等国，治疗用生物制品与预防用生物制品上市注册申请的申报资料要求在法规层面上并没有本质区别。

' t# r( b" `7 o: T

（3）美国和欧盟在法规中对生物类似药的上市注册资料要求做了原则性的规定，具体研究资料要求在生物类似药的技术指南中加以说明。日本在法规附录中列出某些非临床与临床研究资料无需提交，某些研究根据每个产品分别判断是否需要递交。我国生物类似药的技术资料参见在生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）。

（4）我国《药品注册管理办法》附件三的资料要求说明中对临床试验的病例数进行了规定，而美国、欧盟、日本都未在法规中对临床试验的病例数进行要求。

. i0 Q7 L% |* k; q( O) O

（5）对于各种来源的生物制品，尤其是血液制品、疫苗、基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原产品等，我国、美国与日本的具体资料要求放在相应的技术指南中加以说明，欧盟则在Directive 2001/83/EC的附录一进行说明。

（6）美国、欧盟、日本都接受ICH-CTD资料格式进行上市注册递交。其中模块1根据各国管理的具体情况会略有不同，模块2-5要求基本相同。我国目前生物制品的上市申请要求按照中国的资料格式递交。

（7）美国、欧盟、日本已经采取e-CTD递交。

- ~' W  _4 }$ s( V3 H

（8）我国要求全套资料都使用中文，欧盟接受全套英文资料，日本原则上需以日文记载，但是，如原文是英文，可提交英文原文和日文的概要。

[color= ]课题研究团队介绍

课题负责人

  s2 M# T) |( o) _

邵  颖	上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任，亦弘商学院研究员

课题组成员（按姓氏笔画排序）

马   英	上海中信国健药业股份有限公司注册总监
王海彬	浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁
王海辉	辉瑞投资有限公司注册总监
王   曦	旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
公雪杰	北京科兴生物制品有限公司注册总监
李   洁	辉瑞投资有限公司注册高级总监
杨建红	亦弘商学院研究中心研究员
吴   丽	罗氏（中国）投资有限公司技术注册部经理
何锦秀	葛兰素史克（中国）疫苗注册负责人
张彦彦	亦弘商学院研究中心研究助理
张哲如	天境生物技术有限公司总裁
陈一元	上海复宏汉霖生物技术有限公司法规注册事务高级总监
周雪娟	赛诺菲（中国）投资有限公司高级注册总监
赵岩松	罗氏（中国）投资有限公司注册副总监
徐学鹏	浙江海正药业股份有限公司生物临床与注册总监
高恩明	原国家药品审评中心高级审评员
傅道田	珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理
蔺亚萌	罗氏（中国）投资有限公司CMC政策事务高级经理
熊志红	日健中外科技（北京）有限公司药政部总监

0 \. n: G) v( }# ]

课题项目管理

杨建红      亦弘商学院研究中心研究员

张彦彦      亦弘商学院研究中心研究助理

! a( w* [" c* G3 w3 e5 _

支持单位

上海复宏汉霖生物技术有限公司

珠海市丽珠单抗生物技术有限公司

罗氏（中国）投资有限公司

辉瑞投资有限公司

" `7 z4 T6 g5 [! u' e* @( g/ o4 H