北京市药品监督管理局关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知

北京市药品监督管理局关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知

发布时间：2021年04月29日

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       文字解读：《关于做好药品上市后变更管理有关工作的通知》

　　京药监发〔2021〕117号

　　各药品上市许可持有人、药品生产企业，各分局，各相关直属事业单位：

　　根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等规定，现就我市药品上市后变更管理有关工作要求通知如下：

　　一、药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）是药品上市后变更管理的责任主体。持有人应当按照有关要求建立药品上市后变更控制体系，在符合药品生产质量管理规范（GMP）、国际人用药注册协调组织（ICH）相关指导原则等要求的基础上，明确负责变更管理的相应机构人员、工作程序；选取合适的相应变更管理工具和风险评估工具；制定内部变更分类原则、变更事项清单；按照相关规定对相应变更进行充分的研究、评估和必要的验证，并进行充分风险评估，实现药品全生命周期管理。

　　二、持有人应根据法律法规要求和变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，确定变更类别，按照有关规定经批准、备案后实施或报告。药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。

　　三、北京市药品监督管理局（以下简称“市药监局”）鼓励持有人开展药品上市后研究。持有人经充分研究、评估和必要的验证后，确定为备案类变更的，应向市药监局提出申请。其中，属于“药品生产场地”变更的，向市药监局提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料（具体程序和要求见附件）。属于其他类别变更的，通过“国家药品监督管理局药品业务应用”系统，按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）有关要求进行备案。同一品种多个备案类变更事项可合并办理。

　　四、持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上，仍无法确定变更管理类别的，可在完成相应研究后，向市药监局申请沟通；持有人需要降低技术指导原则中明确的变更管理类别或降低持有人变更清单中的变更管理类别的，持有人应当在充分研究、评估和必要验证的基础上向市药监局申请沟通。鼓励持有人对各类别变更进行沟通。

　　五、持有人应严格按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术要求组织开展研究，按照有关规定经批准、备案后实施或报告，并严格按照药品生产质量管理规范（GMP）要求组织生产。同时，持有人应强化药品全生命周期管理，落实药物警戒有关要求，保证变更后的上市产品安全、有效、质量持续可控。

　　六、市药监局将按照药品监管的有关规定加强对药品上市后变更的监督管理。对于审批类变更，严把技术标准，依法许可审批；对于备案类变更，重点对涉及技术类变更且备案前未进行沟通的、降低变更管理类别的以及其他市药监局认定需要的情况开展备案后现场检查；对于报告类变更，结合日常监督计划强化检查。

　　七、备案后现场检查将重点检查持有人变更备案分类的准确性情况以及按照相应技术指导原则开展的研究情况。

　　八、药品批准证明文件相应管理信息名称的变更备案、药品说明书和标签备案等不涉及技术研究的，可不实施备案后现场检查。持有人在变更备案之前，已就相应变更情形与市药监局沟通并经过现场检查的，备案后可不重复实施现场检查。上述变更情形的执行情况纳入日常监管。

　　九、市药监局发现有证据证明可能存在安全隐患的，按照《药品管理法》第九十九条第三款处理；发现持有人未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或报告的，按照《药品管理法》第一百二十四条、第一百二十七条移交有关部门查处。

　　十、市药监局经对备案后资料审查或现场检查发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。

　　十一、市药监局将企业变更管理情况纳入日常监督检查。主要检查持有人主体责任落实情况、上市后变更控制体系建立情况，变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求等制订情况以及持有人变更分类的准确性情况和按照相应技术指导原则开展的研究情况。现场检查发现持有人有其他违法行为的，按照有关法律法规进行查处。

　　十二、本通知自发布之日起实施，国家法律、法规、规章和政策文件另有规定的，从其规定。

　　附件：境内持有人药品生产场地变更程序和要求

　　北京市药品监督管理局

　　2021年4月29日

        附件

　　境内持有人药品生产场地变更程序和要求

　　药品生产场地包括持有人自有的生产场地和委托生产企业相应的生产场地。依据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，境内持有人药品生产场地变更按以下程序和要求办理。

　　一、药品生产场地变更的情形

　　境内持有人或药品生产企业的以下情形属于药品生产场地变更：

　　（一）药品变更或新增生产地址；

　　（二）同一生产地址内，药品新增生产车间或生产线；

　　（三）同一生产地址内，药品现有生产车间或生产线的改扩建；

　　（四）药品变更生产企业，包括变更受托生产企业、增加受托生产企业，以及由自行生产变更为委托生产或由委托生产变更为自行生产的情形。

　　二、变更管理类别的确定

　　境内持有人变更药品生产场地，应按《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及药品上市后变更有关规定和技术指导原则，开展变更前后药品质量对比研究，对生产场地变更进行评估，确定变更管理类别。无法确定管理类别的，可向我局申请药品上市后变更管理沟通。

　　三、中等变更类别药品生产场地变更程序和要求

　　境内持有人经药品生产场地变更前后质量对比研究后自行评估或经申请我局沟通，确定为中等变更类别药品生产场地变更的，按以下程序和要求办理。

　　（一）境内持有人在完成研究、评估和验证后，分别按照《药品生产许可证》变更和药品生产场地变更申报资料要求整理资料，按我局《药品生产许可证》许可事项变更申请程序提交申报资料。申报资料应符合《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及药品上市后变更有关规定、技术指导原则和申报资料要求。

　　（二）我局受理境内持有人的申报资料后，将按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及药品上市后变更有关规定和技术原则，组织对持有人申报资料和相应的变更事项进行技术审评和现场检查，对高风险品种、特殊剂型、质量研究真实性存疑品种或疑有生产质量管理风险品种等，在现场检查时可对持有人变更研制样品实施抽样检验。我局自受理境内持有人变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。其中技术审评、现场检查、样品检验和企业整改等所需时间不计入期限。

　　（三）经技术审评和现场检查等，对符合要求的，我局对境内持有人申报的《药品生产许可证》相关信息予以变更，并在国家药监局“药品业务应用系统”中对持有人药品注册批准证明文件有关变更信息进行更新，国家药监局网站将同时公开持有人品种生产场地变更相关信息；对不符合要求的，不予以批准持有人申报的《药品生产许可证》变更申请，有关药品生产场地的变更信息将不予以更新；对属于重大变更情形的，境内持有人应在《药品生产许可证》变更获得批准后，向国家药监局药审中心提出药品生产场地变更的补充申请。

　　四、重大变更类别药品生产场地变更程序和要求

　　境内持有人自评估或经我局沟通，属于重大变更类别药品生产场地变更，境内持有人应在《药品生产许可证》变更获得批准后，向国家药监局药审中心提出药品生产场地变更的补充申请。补充申请获得批准后，除涉及药品安全性变更外，境内持有人应在补充申请申报时承诺实施时间内组织实施。其中需开展药品注册补充申请相关现场核查和药品生产质量管理规药品生产质量管理规范（GMP）符合性检查的，按照《药品生产监督管理办法》第五十二条执行。

　　五、有关药品生产场地变更其他事项的说明

　　（一）境内持有人增加或变更受托生产企业的，还应符合《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（国家药监局公告2020年第47号）要求。

　　（二）境内持有人已通过我局生产场地变更的原料药，还应及时在国家药监局药审中心原辅包登记平台更新其生产场地的变更信息。

　　（三）境内持有人变更生产场地关联原辅包供应商、批量和生产设备等其他变更的，在完成充分研究、评估和必要验证后，整合相关变更研究资料，属中等变更情形的可与药品生产场地变更一并申请办理。

　　（四）药品说明书和标签涉及生产场地等变更的相关内容，境内持有人应在获得变更批准后修改相应的变更内容。有关说明书修改日期，属于中等变更的，其修改日期为《药品生产许可证》变更批准日期；属于重大变更的，其修改日期为国家药监局药品审评中心批准日期。