制药公司从开始研发一个新药直到新药获得批准上市，可能需要十几年甚至二十年的时间，其中，安全性、有效性和质量作为新药获得批准的三大基石，制药公司为获得潜在的新药，不得不经历繁琐、漫长、复杂而极其昂贵的临床前、临床评价研究和质量开发，而在积累、总结全部的研究数据并向药监部门递交申请后，进入审评的平均周期也需要耗时1年半甚至更长时间，极大增加了制药公司新药研发的时间和费用成本。
药品注册文档的准备、递交申请及后期技术审评和回复是新药研发上市链条中极为重要的一环。因此，为提高药品审评效率，加快新药上市速度，在这一环节进行效率提升，从药物生命周期管理的角度，具有极其重要的意义。药品注册文档由纸质版（paper-CTD）向电子文档（eCTD）的转变，并以电子途径呈交（e-Submission），正好迎合了时代发展需要、国际统一协调的目标以及药监部门和制药公司双方的共同需求，因此在十余年的时间里得以快速发展，并逐渐成为国际药品注册文件递交的统一标准。
1 eCTD管理起源和现状eCTD规范最早由国际药品注册协调组织（ICH）工作小组EWP（Expert Working Group）制定[1]，并被美国FDA、欧盟药物评审局（EMEA）和日本厚生省（Ministry of Health）以及加拿大和瑞士等国广泛采用。它规定了药厂向评审机构进行电子提交的标准目录结构和文档格式，对文件的目录和命名规范做了限定，并采用XML（eXtensible Markup Language）对元数据和文档结构进行描述，同时对电子提交物的创建、查阅、生命周期管理及归档等方面做了规范。
2003年起，美国全部的新药（NDA）和原料药申请（DMF）已经使用了eCTD文档进行递交，欧盟在近10余年来也陆续颁布了相关eCTD指南[2]，其中规定自2014年3月1日起，欧洲EMA所有中央型申请（CP）的eCTD都必须通过电子通道提交。对于国家申请（NP）和分散申请（DCP）目前还没有强制要求，但是欧盟各国药监部门仍然鼓励申请者通过电子通道递交eCTD药品注册申请，并成为未来监管发展的趋势和方向。
2 3种不同文档递交方式差异点比较目前，药品注册中通行的申请资料文档主要分为纸质版CTD、Non-eCTD electronic Submissi**（NeeS）和eCTD文档3种，纸质版文档是最初的CTD提交形式，但是有诸多缺点，如浪费文件管理和归档的费用和资源，不利于对资料中数据的评估、资料的查阅等。
NeeS电子文档是指根据CTD的指南文件把资料做成电子格式，并且分入相应章节的文件夹中，通常制作成PDF或者Word格式的电子文档。通过NeeS电子文档的递交不能够展示后续递交材料与原始材料的关系，评审者只能够自己找到原始材料进行对比，也没有便捷的方法确定目前递交申请的状态（如哪些文件是现有文件，哪些文件是已经批准过的变更等）。
相比纸质版CTD文档和NeeS电子文档，eCTD文件有以下优点：可以将一些审评任务自动化和标准化；可以通过评估工具对资料的完整性进行验证；减少纸张处理和印刷工作；减少纸质版文件管理和归档的费用；加快资料中数据的评估进程；增加文档和药品相关信息的透明度；能够展示提交的文档与复杂的申请生命周期的关系；可以随时查阅药品的申请资料；缩短信息评估时间简化资料管理流程；保证资料格式的一致性。eCTD递交和审查流程见图 1。
图 1 电子技术文件递交过程和审查流程Fig. 1 eCTD submission and review procedure
8 @3 |& c. i" I3 X3 天士力eCTD的申报实践天士力欧盟E01项目于2011年立项，在历时3年的研发后，于2013年下半年进入CTD资料撰写阶段。为适应国际最新需求，也采用了通行eCTD文档递交模式，通过欧洲电子通道CESP向荷兰药监局（CBG-MEB）进行了递交。eCTD制作过程中使用了eCTD文件格式化编辑软件TRS Toolbox和eCTD文件生成软件eCTDXpress。这两个软件大大减少了eCTD编辑、制作的工作量。
3.1 eCTD文档的创建过程根据ICH的规定，提交的文件需要拆分文件，以便向eCTDxpress的结构中拖拽。拆分完成后应进行适当的格式化，以保证药监机构审阅文件时文件的美观性和可读性。在将word文档转换成PDF文档之后，应为提交文件创建书签及内部链接。书签和链接应根据文件的目录和引用来创建。引用应包括表格、图表、附录、数据列表等。eCTD文件的创建过程见图 2。
图 2 eCTD文档的创建过程Fig. 2 eCTD preparation flowchart
根据ICH及地区metadata信息和相应的文件命名规则在eCTDPress中创建新申请[3]。在eCTDXPress中创建所需的提交申请后，把文件上传至eCTDXPress中。确保所有的文件在eCTD正确的章节中呈现。在eCTDXPress中建立外部链接后，锁定文件并汇编出提交生成物。
3.2 eCTD文档的电子递交（e-Submission）电子文档向欧洲药监机构的递交途径有以下两种常见方式：电子通道和光盘
电子通道，包括Electronic Submission Gateway（ESG）和Common European Submission Platform（CESP）。电子通道的网址分别为http://www.emea. europa.eu（ESG）和http://www.hma.eu（CESP）。
光盘则在复制文件后，按照统一的格式要求，在光盘背面标注关于申请产品和申请人的详细信息，寄送到指定的联络部门即可。
4 启发及总结eCTD制作过程中最为耗时的工作是将文档格式化，对于文档中的语法、标点、格式、参考文献，及用词标准均参考自当前版本的American Medical Association（AMA）Manual of Style进行修改，确保格式和用法的前后一致性。欧盟对格式要求与FDA一致。
eCTD文件制作完成后，应用EMEA提供的eCTD验证软件EURSvalidator进行验证，然后再通过电子通道CESP平台及光盘提交。在E01项目制作过程中，RA负责人，CTD资料撰写者、eCTD制作、提交团队通力合作，使eCTD提交工作得以高效迅速地完成。
eCTD电子文档申报能够保障申报信息规范、完整，通过标准化注册文档格式，有利于实现信息交互与共享，提高注册效率，为后续评审过程跟踪提供支撑。
电子文档的准备和递交也是一件技术含量较高而且极其复杂和细致的工作，在文档制作、生成和递交过程中，由于需要对申请文件进行整体把关，以减少由于不必要的错误而引发的后期补充资料工作量的增加和拒审可能，需要国际申报所的研发人员有综合的临床前、临床以及质量生产方面的全面知识，做到精细认真，防微杜渐，一丝不苟。另一方面，由于目前国内产业界和学术界对电子文档递交没有相关经验，国内介绍各个国家和地区这一方面的文章和技术资料甚少。国际申报所的人员通过自行摸索，努力钻研，刻苦学习，很好地完成了任务，取得了这一突破。
我国目前正面临着新药审批时间过长的问题，如果将eCTD申报模式引入我国，不仅能够保证注册申报环节规范、便捷，注册材料真实、完整、标准，还能够提高审评效率，节约注册成本。
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