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[1] www.cde.org.cn 8 }4 q$ O' D m' b8 u1 X4 ^" r
2021年6月25日，CDE官网发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告，自发布之日（2021年6月25日）起施行，这是自16年前，即2005年的《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》【国食药监注[2005]493号】发布以来的首次重大修订，生物制品上市后生产工艺变更的监管将成生物制品行业洗牌新“杀器”，生物制品安全，关乎民生，本文以思维导图形式梳理了《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》原液相关药学变更研究的基本思路和关注点，希望大家批评指正。 . V7 ?% K+ {6 V: Y
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一、已上市生物制品变更分类更科学
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生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。药企发生药学相关变更时，变更评估时应参考《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的要求进行评估，在满足相应的“前提条件”下，确定变更的申报路径、变更的性质和分类以及需要开展的工作，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求分为三类，分类的过程中参考了欧美等先进医药机构发布的相关指导原则，《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》按药学变更可能对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行变更分类。
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依据风险和产生影响的程度由高到低分为：重大变更、中等变更、微小变更。对于重大变更需要通过系列的研究证明，该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响；对于中等变更需要通过相应的研究证明，该变更不影响产品的安全性、有效性，并且不降低产品的质量可控性。需注意的是中等变更已经取消征求意见稿中的中等变更A、中等变更B了，并且取消了三大类变更的定义，但2020年04月30日发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（征求意见稿）的定义可作为变更分类评估的参考依据之一。 - [% h+ b# c& [$ H
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" u4 L, T/ f8 }) n二、生物制品——原液常见变更类别及技术要求8 ?" f( N& K& g" Q P4 H: f
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生物制品——原液常见变更事项如下表： # A7 J7 r2 K2 u: \
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6 V4 V* |, x0 j: |2 a/ o& U; KA、表达载体、种子批及细胞库8 Y5 Z0 E |8 l
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B、培养基和生产用原材料
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C、生产场地、规模和工艺 7 n# S) Y: @) t$ [
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' O& t$ X3 ?! k; s5 g; L" mD、工艺过程控制$ \2 @; \# a- I! m2 [# ^4 F, T
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& w B, E4 S& b) i* XE、质量控制' U: Z5 O7 R9 H, j) p1 [9 U
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F、生产中直接接触材料及容器6 C2 I' [' F v9 X( U" r
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( H6 p+ ~& P; A- @. WG、贮藏条件和贮藏期
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