【讨论】春节放假药厂公用系统停用的问题-转载

作者-石头968
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一、问题的提出：
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* g9 o/ z: c1 U春节马上放长假了，车间处于停产状态，您的HVAC系统、水系统……等公用介质如何维持、如何停运、如何启用？又到了大家头疼的时候，没有停运方案、启运方案和SOP程序？停就停了，“不体现”，运行记录照常填写就行了^_^是不是啊？
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对于制药洁净厂房，无论是AB级区还是CD级，无论是口服药品还是无菌药品，无论是“四班三运转/三班两运转”还是“三天打鱼两天晒网”，洁净区都“应当能够最大限度地避免污染、交叉污染……”，这个“最大限度”确实让很多人无法取舍，压差梯度的保持、温湿度的控制，就成了避免环境污染与交叉污染的重要手段。

非生产状态，比如晚上不生产、周六日不生产、小长假、大长假……五一、国庆、春节……层流、RABS、HVAC系统……纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、氮气、真空、冷水、热水……所有的公用介质如何运行、洁净环境如何保持？
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# s, {4 ?  ]8 H  v9 d  N. L" Q到底什么样的运行方式可以“最大限度地避免污染、交叉污染……”？什么样的运行方式可以使洁净区保证“动态”的洁净度要求和维持“静态”的洁净级别？什么样的运行方式可以保证“水系统、洁净工艺管道系统”的洁净状态？什么样的运行方式可以让“风险与成本”都能够控制在可接受状态？这些问题在网络论坛的讨论由来已久、从未停止→

二、停运原则
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$ c; X/ ~: b0 L. k* y* ]+ j6 s; i因春节放假期间公司将统一停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、压缩空气、真空、氮气……”的供应，将影响到车间PW、DIW、PS、WFI系统的正常运行及HVAC系统的温、湿度控制，DIW、PW、PS、WFI等水系统将全部停止运行。

6 y: @0 b& A7 UPW制备系统的水排尽后，充1%亚硫酸氢钠保护RO膜，PW循环系统和PS/WFI制备系统/循环系统用压缩空气吹干，后充氮气维持正压保护，DIW系统水排尽后用压缩空气吹干，尽量降低各种洁净工艺管道中的残水造成微生物污染的风险。

一般区空调系统和D级区空调系统停止运行，C、B级空调系统转入低频运行状态，所有洁净区的RABS、层流设备、QC化验室的HVAC系统停止运行，因停止“工业蒸汽、冷冻水（7°C）、深冷水（乙二醇水）、纯蒸汽“的供应，HVAC系统的温、湿度无法控制，B、C、D各洁净级别之间仅保持微正压保护，以降低污染与交叉污染风险。
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存有物料的、有温湿度控制要求的冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持空调系统和设备的正常运行。

( p- L7 h8 {# m+ B$ |. u, `三、风险评估表（略）

四、停运措施
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' Z( f9 D8 o7 h- c$ ]- I1、车间饮用水系统：

/ M8 |# b$ G% y; X7 E排尽设备、储罐及管道内残留水，关闭进、出水阀门，断开电源，排空50T储罐残水。这里有个疑问，到底是满水保存还是排空保存？排空不吹干，可能更容易生锈，尤其“非不锈钢管道”。俗话说“干百年、湿千年、半干半湿就一年”，说的是物体在满水时氧化过程放慢，物体腐蚀速度变慢，所以如果不是吹干保存，宜装满水，这样氧化过程较慢。这个且自己思考！
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2、PW制备系统：停止运行，必要的保护措施
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原水罐：将罐内残留水排尽（PE储罐或不锈钢储罐，排尽为好，碳钢储罐另议）。

' K5 P$ a8 O" m* F6 w  M$ P2 P) A多介质过滤器：停运前，将纯化水储罐内的纯化水用软管接至原水罐中，用制备系统增压泵对机械过滤器进行反冲洗，反冲洗后，关闭进、出阀门。

松开管道各连接处，将制备系统管道内的水排尽，管道用压缩空气吹扫至无残留水，连接好后关闭进、出水阀。
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全自动软化器：为避免树脂在停产期间造成脱水损坏和滋生微生物，将其浸泡于饱和食盐水中。关闭软化器的进水、出水阀门组件，打开再生排污阀门，启动“再生程序”将饱和食盐水注入两个软化器，然后关闭所有阀门。

微孔膜过滤器：将滤芯取出，排尽设备内残留水，滤芯洗净、烘干，用塑料袋密封存放。
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  e1 O$ t6 N; g0 Y/ Z& ~一级、二级RO膜：进、出口安装不锈钢阀门，配制1%的NaHSO3（亚硫酸氢钠）溶液注入反渗透膜组件，浸泡以防止微生物在膜面繁殖及反渗透膜脱水，且应注满，RO膜最高处有NaHSO3溶液排出，方可关闭所有的进、出口阀门。
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1 ?" M5 F- c/ V3、PW循环系统：停止运行，压缩空气吹干，充氮气保护

拆掉纯化水储罐上的呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开阀门。呼吸器滤芯应清洗、烘干、密封储存。

! B2 D( |' C7 w2 G) u* Q% ^开启车间纯化水各使用点阀门，开启纯化水储罐排尽阀，将纯化水储罐及管道内残留水全部排尽。
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1 n2 ]3 X, h& p% w3 r! d从靠近制备系统出口端关闭制备系统到PW储罐的阀门，从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在循环水主回管路上安装压力表，并记录氮气压力值。

4 v  W% h" N9 h4 W依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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) Y2 M* w% }. u) B3 X3 N: \以上顺序可以由循环系统、二级RO、一级RO依次往前停运。

% R0 ~( P; {, |: x3 G7 p" U/ E4、PS系统：停止运行，充氮气保护

' k6 c: d3 K# C5 F( {  G7 J预热罐、制备系统、分配系统全部排空，开启车间各使用点阀门及旁通阀、储罐排水阀、蒸发器排水阀，将残留水、汽排尽，关闭所有外接介质阀门。
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! S3 v. ^, B3 F4 W3 P# m' {从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点依次排气吹扫，然后从最远使用点充氮气，在总出取样点加装压力表，并记录氮气压力值。

依次关闭各使用点阀门，直至储罐呼吸器出口有氮气排出，关闭储罐呼吸器出口阀门，保持系统压力0.15MPa以上。
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% o, |6 _- N4 z1 \" `5、DIW系统：停止运行

开启各使用点阀门及储罐底部阀门，将储罐及管道内残留水全部排尽。

将压缩空气接至取样口处，向储罐及各使用点依次吹扫，然后依次关闭所有阀门，保持DIW系统密闭。

6、WFI系统：停止运行，充氮气保护
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9 q, Y8 l, ]8 @% ]& d; v! e拆掉储罐呼吸器，安装好储罐呼吸器出口隔膜阀，并打开。滤芯清洗、烘干，密封储存。

" Q3 m/ c7 u9 |6 y开启车间各使用点阀门及储罐排水阀、每一效蒸馏塔排水阀，将储罐及管道内、蒸馏塔内残留水全部排尽。

8 O. C" T9 x5 X. p; C+ m从最远使用点反充压缩空气吹干，从各使用点、储罐呼吸器、每一效蒸馏塔排气依次吹扫，然后从最远使用点充氮气，并在总回水口加装压力表，记录氮气压力。

# B$ X% l: U5 l3 R- V$ e依次关闭各使用点及储罐阀门，直至蒸馏塔排水阀处有氮气排出，关闭蒸馏塔排水阀阀门，保持系统压力0.15MPa以上。

; T& {6 D$ N- q) K5 V# I) a7、空压系统：
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' P5 i) e4 e2 A) L% q& N排尽设备及管道内残留气体及液体，关闭所有进、出阀门，断开电源。这一条可能也有争议，有人说压力容器不使用时最好带压保存，我觉得为了安全起见，还是泄压保存为好。
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8、HVAC系统：

cRABS空调机组、B级区物料闸间空调系统停止运行，关闭新风阀门、送风总阀、回风阀门，关闭冷、热水阀门，断开电源。
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# n& f% g8 Q9 Z4 U: K. W生产车间所有的层流停止运行，所有实验室微生物空调机组停止运行。
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5 g0 N% n) M3 N6 D8 h  D所有一般区空调、D级区空调停止运行。
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所有CB级区空调系统：按照SOP程序将风机转入低频运行，维持洁净区各级别间微正压。手动关闭冷、热水阀门，打开冷、热水排水阀，排尽换热器及管道内残留水。
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: T) L, u& _. r  a) m热水供应系统：手动停止运行，关闭蒸汽进、出阀门，排尽换热器及管道内残留水。
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" D6 \. @& m) u. W生产车间洁净区内各物料、成品，需送回仓库保管，有特殊要求的物料需做好相应的保护措施。
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2 H; i' n# n# W( P' `, J* E7 p* k3 v, w排风机组：所有排风机组停止运行，关闭所有排风阀门。
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0 @" y- ^4 U; VBMS/FMS控制系统：正常运行，每天巡检一次，并按照规定备份数据。

9、冷库、阴凉库、稳定性实验室、培养室……保持正常运行。
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+ m' f* R# U6 T% d* E( ~五、启用措施
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1、车间饮用水系统：提前3天运行，清洗塑料储罐，更换加氯装置标准液，对设备、管道、环境进行清洁。
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2、空压系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁，进行正常的周期性预维护。
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3、PW系统：提前3天运行，对设备、管道、环境进行清洁。
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# e5 V! a5 X! B3 f# }打开PW储罐呼吸器阀门，将氮气泄压，安装好储罐呼吸器，开启原水箱进水阀，清洗原水箱，正常启动纯化水制备系统，安装新的5μ精密过滤器，对机械过滤器反冲洗、软化器再生。
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4、对反渗透膜进行化学清洗
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重新配制化学清洗剂，对反渗透膜进行清洗，然后按照纯化水系统SOP程序将纯化水储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。
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将首次制备的纯化水从各使用点排掉，重新制水后按消毒SOP对制备系统、循环系统进行在线消毒，然后正常制水，于3天内将PW各取样点都取样检测，增加总出、总回和关键使用点的常规监测，跟踪纯化水各取样点的质量，3天数据合格，即可放行使用。

5、DIW系统：将纯化水打满DIW储罐，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。
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将去离子水系统从各使用点排掉，重新加水后按消毒SOP对储罐及管道系统进行消毒。然后重新加入纯化水，于3天内将DIW各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。
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6、PS系统：
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$ Y2 Y% K7 z, F! @开启预热罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽，将预热罐加满水及开泵加水至蒸发器后排放，待有工业蒸汽时，正常启动纯蒸汽发生器，打开各纯蒸汽疏水阀，并在使用点开启旁通阀排尽凝水，然后开启疏水阀正常运行，2小时后通知QC人员按常规取样监测，于3天内将PS各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。
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7、WFI系统：开启储罐的呼吸器及使用点阀门，将氮气排尽。
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, _0 V; k- j, h' M* g- J8 c* m+ E9 \待有工业蒸汽时，按操作SOP将WFI储罐制满水，并开启循环系统循环2小时后，通知QC人员取样检测相关的理化项目。

将首次制备的注射用水从各使用点排尽，新制注射用水，并按消毒SOP进行在线消毒，然后正常制备注射用水，于3天内将WFI各取样点取样检测，3天数据合格，即可放行使用。

/ H! p: ^$ ^  ?1 _: Z3 O8、制定各工艺用水取样计划，并按照取样计划进行取样检测。
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0 F  O4 c3 c' ?0 F) ?9、空调系统：
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正常恢复运行前对各空调机组进行周期性预防性维护，然后按照《空调系统操作SOP》启动各级别空调系统。

; n9 N! r* |* y0 j; n$ n3 i( A洁净区在空调系统恢复正常后、对各洁净区进行清洁、消毒之前，先对各区域关键功能房间、所有的RABS、层流保护……进行微生物基线测试，测试内容为表面菌、浮游菌、沉降菌……确认洁净区清洁前的环境状况。然后对各洁净区进行清洁、消毒，并对各洁净区房间进行环境监测，环境检测微粒数据结果结合在线FMS数据来确认清洁效果，确认洁净度符合相应的要求，即可投入生产运行（可以不等微生物数据出来，因为清洁消毒程序也是经过验证的，按照SOP进行清洁、消毒即可），生产过程进行同步动态测试和日常监测。
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10、一般区空调、常温库空调恢复正常运行后，需要对常温库空调停运期间的FMS监控的数据曲线进行分析评估，并对常温库中的物料进行检查。

1 b+ {+ X1 K$ n: Y! x9 E. Y& d六、停运期间注意事项

1、车间应安排人配合水系统各个使用点的排空、排尽、从适当的使用点用压缩空气吹扫、反充氮气，并保证车间水系统各使用点的阀门可靠关闭。
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2、洁净区的所有的门必须可靠关闭，与地漏连接的阀门必须关闭，如换热设备疏水阀前后端阀门、旁通阀、排污阀等。
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3、车间工艺管道、设备必须排尽残留物料，如冷却水管道、泵腔体、设备夹套……等。
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' T, W' J0 ^2 a6 ]! b4、车间、仓库需定期安排人员对车间内部设施、设备、工艺管道、阀门进行巡检，以免发生异常事故。
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+ e# _# n3 ?7 f- G3 P) q% C* g, E5、运行班组每天安排一个人对公用系统、车间内部设备设施全面巡检一次，并做好巡检记录。

( S1 O# r6 Z6 \) }6、做好防火、防盗、防冻……等工作，关好办公室及车间各房间的门窗，关闭不需要的电源，关好水龙头等，消除一切隐患。
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7 Q4 p$ O: S; g7、巡检人员遇到紧急情况要随机应变，冷静处理，并及时上报。

8、为能及时处理各种突发事故和异常情况，各管理人员需保持通讯工具畅通。
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. [* a% X! j# T9、公用介质恢复运行后，各部门相关措施按照该方案执行。
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3 a* S& S. P% [6 E: l" G* W七、结束语

1、以上内容仅供参考，适用于长假期间公用介质停运，3天以内的放假，除工业蒸汽、冷冻水、深冷水……停运外，其它各公用介质不停运，所有公用系统、设备全部打入值班运行状态，安排正常值班。

2、至于提前几天开机启用设备、系统，检测数据几天合格后可以投入生产使用，以上暂定为3天的数据合格即可投入生产，其实我觉得1天、2天的数据，基本上也可以接受，只是做一个确认而已，毕竟所有的系统都是经过验证的。

3、首次停运的，启用后，注意检测清洁前、消毒前各数据的基线水平，以积累更多的数据，甚至在数据足够的情况下，每次停运再启用，清洁消毒后可以直接投入使用，无需检测。

4、按照计划停运、按照SOP处理的，不需要启动偏差（有人美其名曰计划性偏差），因为毫无意义。

大家是怎么做的一起讨论

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辛苦了，谢谢分享