人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）简介

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）简介-1

ICH成立的背景
0 R5 X4 E" t3 k. q: L3 y7 q( q各国对药品上市进行审批的立法背景是不同的。美国在20世纪30年代发生了磺胺醑剂导致儿童死亡事件后，国会开始立法授权FDA对上市药品进行审批。日本在50年代才开始对上市药品进行注册管理。欧洲直到60年代发生反应停（thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有治疗作用也有潜在危险性，并立法监管。到60-70年代，大部分国家都分别制订了药品安全性有效性和质量的法规、条例和指导原则。虽然各国制定的技术要求都是围绕质量、安全性和有效性这些主要要素，但具体的技术规定各国差别较大，以致使制药部门感到要在国际市场销售一个药品，需要进行长时间和昂贵的多次重复试验和申报。随着制药工业渐趋国际化并寻找新的全球市场，各国不同的药品注册要求，成为世界贸易的障碍。
随着新药研究和开发费用的逐年提高，医疗费用也逐年上升，各国政府普遍关注如何降低药价并使新药能及早用于治疗病人，以减少政府开支，降低病人负担。药品申报技术要求的合理化和一致化就成为国际上共同关注的议题。

, h; I. Z' {" K0 t* _1 W) e80年代，欧洲成立欧共体，要求一国药品能在整个欧洲市场销售，因此在欧洲首先开展了药品注册技术要求的协调工作，实践证明是可行的。伺候，欧共体，美，日三丰纷纷进行了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局国际会议（ICDRA）后，才开始制订具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议的可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会在布鲁塞尔召开了三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH意义和任务，成立ICH指导委员会。会议决定每二年召开一次ICH国际会议，由三方轮流主办。指导委员会一致认为应以质量（quality，Q）、安全性（safety，S）和有效性（efficacy，E）三个方面制定的各类技术要求作为药品能否批准上市的基础。为了从科学技术上进行充分研究和协调，对于每个课题需起草的文件都成立了专家工作组（EWG），寻找三方在技术要求上的不同点，进行充分研讨求得统一认识。后来随着工作的不断深入，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础，因此把这些难以列入质量，安全性和有效性的课题，设为综合类，并以M表示，成立了若干子课题。为使新药申报的形式和内容趋于一致，制定了共同技术文件（common technical document,CTD）,列为M4，分为CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E和eCTD。至2005年底已有质量23个，安全性14个和有效性17个共54个文件付诸实施。
; x+ Z( n& n: M& k. z, h; ?为了推动ICH的工作全球化，1999年11月，在指导委员会下成立了由指导委员会六方代表，秘书处，观察员单位，及世界地区性组织参加的ICH全球合作组（ICH globel cooperation group，GCG），负责宣传和推广。

6 w  Z2 v9 _+ V! C) L

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）简介-1

% ~6 s1 r! S1 ~; [ICH成立的背景
, ?. y6 r6 I! b1 w/ q. r3 d各国对药品上市进行审批的立法背景是不同的。美国在20世纪30年代发生了磺胺醑剂导致儿童死亡事件后，国会开始立法授权FDA对上市药品进行审批。日本在50年代才开始对上市药品进行注册管理。欧洲直到60年代发生反应停（thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有治疗作用也有潜在危险性，并立法监管。到60-70年代，大部分国家都分别制订了药品安全性有效性和质量的法规、条例和指导原则。虽然各国制定的技术要求都是围绕质量、安全性和有效性这些主要要素，但具体的技术规定各国差别较大，以致使制药部门感到要在国际市场销售一个药品，需要进行长时间和昂贵的多次重复试验和申报。随着制药工业渐趋国际化并寻找新的全球市场，各国不同的药品注册要求，成为世界贸易的障碍。
随着新药研究和开发费用的逐年提高，医疗费用也逐年上升，各国政府普遍关注如何降低药价并使新药能及早用于治疗病人，以减少政府开支，降低病人负担。药品申报技术要求的合理化和一致化就成为国际上共同关注的议题。

80年代，欧洲成立欧共体，要求一国药品能在整个欧洲市场销售，因此在欧洲首先开展了药品注册技术要求的协调工作，实践证明是可行的。伺候，欧共体，美，日三丰纷纷进行了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局国际会议（ICDRA）后，才开始制订具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议的可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会在布鲁塞尔召开了三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH意义和任务，成立ICH指导委员会。会议决定每二年召开一次ICH国际会议，由三方轮流主办。指导委员会一致认为应以质量（quality，Q）、安全性（safety，S）和有效性（efficacy，E）三个方面制定的各类技术要求作为药品能否批准上市的基础。为了从科学技术上进行充分研究和协调，对于每个课题需起草的文件都成立了专家工作组（EWG），寻找三方在技术要求上的不同点，进行充分研讨求得统一认识。后来随着工作的不断深入，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础，因此把这些难以列入质量，安全性和有效性的课题，设为综合类，并以M表示，成立了若干子课题。为使新药申报的形式和内容趋于一致，制定了共同技术文件（common technical document,CTD）,列为M4，分为CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E和eCTD。至2005年底已有质量23个，安全性14个和有效性17个共54个文件付诸实施。
为了推动ICH的工作全球化，1999年11月，在指导委员会下成立了由指导委员会六方代表，秘书处，观察员单位，及世界地区性组织参加的ICH全球合作组（ICH globel cooperation group，GCG），负责宣传和推广。

                          人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）简介-2、3(2012-03-16 20:51:44)

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* o2 _3 }. ]- T( e

分类： 指导原则

1 @- n: o: g9 X, Y* i3 {2概况及组织机构
6 ^, [" W# k' E5 ]) j* |2.1、概况
  r$ H( u4 ~7 O1 gICH全文是international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmamceuticals for human use。即“人用药品注册技术要求国际协调会”。它是由欧盟，美国和日本三方的药品管理部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：欧盟，代表25个成员国，具体工作由位于伦敦的欧洲药品局负责。欧洲制药工业协会联合会。由29个制药工业协会及45家从事研发和生产药品的大企业组成。美国食品与药品管理局。具体工作由药品研究与评价中心和生物制品研究与评价中心负责。美国药物研究和生产联合会，由美国从事药品和生物技术残品研发与生产最具影响力的企业组成，2005年仅投入创新研究的资金达394亿美元。日本厚生省。具体工作由药品和医疗器械局负责。日本制药工业协会，由75个成员组成，代表了日本以研发为基础的主要制药企业。
此外，世界卫生组织（WHO），欧洲自由贸易协会和加拿大卫生局作为观察员，国际制药工业协会联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦国际制药工业协会联合会总部。
1 |. I) F" r$ u4 D: I% w5 Y, wICH共召开了六次国际大会议：第一次是1991年11月在比利时的布鲁塞尔召开，参加代表1200余人；第二次是1993年10月在美国佛罗里达州的奥兰多召开，参加代表1500余人；第三次是在1995年11月在日本横滨召开，参加代表达2400余人；第四次是1997年7月在比利时的布鲁塞尔召开，参加代表1600余人；第五次在美国圣地亚哥召开，参加代表1800余人；第六次在2003年11月日本横滨召开，参加代表1300余人。
! S) Q( T5 n: J2 x/ L
: t  R7 }" z/ z* I! s2.2、组织机构
ICH是由指导委员会，专家工作组和秘书处组成。
5 f0 s6 I# a# l4 F2 X（1）指导委员会（the steering committee，sc）
4 \, w6 ]- a" ?& R, }指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和国际制药工业协会联合会派二名代表组成。指导委员会根据ICH职责，决定政策与步骤，选定协调课题，领导ICH会议并监控工作进度。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门的代表主持会议，三个观察员组织分别派1名代表列席会议。
# {6 Q5 {0 r3 y$ A1 k; Q
（2）专家工作组（expert working groups，EWG）
专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草专题派若干名专家参加，其中一名人专题组长，负责该专题的工作。
协调的专题共分四个类别。质量-包括稳定性、验证、杂质、规格等，以Q表示；安全性-包括药理，毒理，药代等，以S表示；有效性-包括临床试验中的设计、研究报告，GCP等，以E表示；综合类，包括术语，电子代码、共同技术文件、药品词典等），以M表示。六个主办单位在每组各派一名协调员，分别协调各组中若干专题的进展。
（3）秘书处
秘书处设在日内瓦国际制药工业协会联合会总部。主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。
; [8 B+ t  t% R4 f! l: K
3.职责和工作程序
3.1职责
7 x6 K, n9 ?0 m1 ]' U3 }9 f（1）对于在欧盟、美国和日本药品注册技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的气氛和场所，以便通过协商，取得统一认识，目的是及时将新药推向市场，是病人得到及时治疗。
（2）展望全球，保护公众健康。
（3）监控和更新已协调一致的文件，在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发成果；
. ?9 V, u1 y6 }0 W2 h（4）随着新科技的进展和新治疗方法的应用，对出现的新问题及时进行协调，避免在执行技术文件中产生分歧；
（5）推动新技术和新方法的应用，在保证安全性和有效性前提下，尽量节省受试病人、动物和其他资源；
0 X! p% u4 W4 A& p& O（6）鼓励和促进已协调一致的技术文件的分发、交流及应用，以达到贯彻统一的标准。
3.2工作程序
4 K* ?& E, ~) b0 Y; G  pICH把专题的进展分成五个阶段：
（1）阶段1：专家协商
专家工作组对指导委员会提出的课题设想进行初步讨论，并起草出初稿，初稿可以是建议（recommendation），政策说明（policy statement）、指导原则（guideline）或讨论要点（points to consider）等形式。由专家工作组对初稿进行讨论、审查与修改，达成共识后提交指导委员会。
+ y. w6 ?, J2 d! X4 M（2）达成共识
: H9 b7 L, [  x指导委员会对专家工作组提出的初稿进行审查讨论。意见一致后正式签字，并提交欧美日三方药品管理部门正式讨论，同时将文稿广泛分发征求意见，在六个月内将意见汇总。
（3）阶段3：监管协商
管理部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”。如“补充草案”中有重要修改，则需将材料再一次分发到有关单位征求意见，在三个月内把意见归纳到“补充草案”中，然后提交给ICH专家工作组再研讨，意见一致后，由专家代表签字。
! G' g8 O% |0 S0 }% W

                 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）简介-4、5                                           (2012-03-16 22:57:55)

3 u, z) h6 w" k" d                               
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标签： 杂谈

分类： 指导原则

4、ICH工作的特征与目标
# G/ H# I6 V6 q: b' z（1）病人第一
一切从病人利益出发时ICH讨论和协商的基础，有利于病人、更快的为病人提供安全有效的药物作为决定技术文件的准则。因此对质量、安全性和有效性的不同看法不是调和，而是统一在高科技、高质量要求的基础之上的。由于有了统一的技术要求，各国可互用注册的技术资料，减少新药研究与开发的费用，从而降低新药的价格和成本。研究开发费用的降低可将节省的资金再用于新药的研究与开发，更多地开发出安全有效的新药。
（2）对话和写作
管理部门与制药部门的专家在同一原则下进行讨论，从不同角度提出更合理的见解，避免片面性。在ICH会议中，管理部门与工业部门是对话，不是对抗，是相互合作，相互信任不是相互扯皮，对于意间的分歧，要在尊重科学为病人利益服务这两个准则上进行统一，通过认真的讨论，对每个专题做出最科学的决定。
; Q! Z8 A6 W2 M- v' j（3）透明度
7 ~* ~6 S* _+ j0 ]+ ^  q透明度是ICH另一个重要特征。为了使达成一致的协议文件能很快付诸实施，要求所讨论的技术信息不仅在欧盟，美国和日本三方共享，而应尽量使信息传递到非ICH国家，使更多国家了解ICH活动并从中受益。
( L; c* P! t  @$ J$ B（4）高科技
. M( A3 a0 t7 X6 j% zICH虽然只有欧盟美国和日本三方参加，但这三方的制药工业产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。
% Z# j& C0 d+ O9 A3 L5、ICH文件及进展
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合共四类，现已制定出54个文件，他们是：
5.1质量方面的技术要求文件共23个，以Q表示
" _3 L; W3 J, A( Z& @Q1A 新原料药及其制剂的稳定性试验。
7 X  s: t+ X+ S' k2 c" x2 wQ1B 新原料及其制剂的光稳定性试验
& T. `, l1 J3 x! ~/ `+ PQ1c 新制剂的稳定性试验分析方法验证
Q1d 新原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法
Q1e 稳定性数据的评价
Q1f 气候带Ⅲ和

ICH 2005版Q1a注释(2012-03-17 22:07:35)

                               
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. `' ?, z0 N7 G) ?9 ]5 a

标签： 杂谈

分类： 指导原则

Stability Testing of New Drug Substances and Products

  2003年2月6日由ICH指导委员会推荐进入ICH进程第四阶段。根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。在ICH进程第四阶段，最后的草案将推荐给欧盟，日本和美国当局采纳。

本注释的目的是概述Q1A的变化，这些变化时因采纳了ICH Q1F，即“在气候带III 和 IV地区注册申请的稳定性研究要求”这一指导原则而产生的，内容包括：

1.       中间放置条件由30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH变为30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH ：
3 i% R3 ~" X8 T6 Z

·         2.1.7.1    原料药-放置条件-一般情况
' C. |" F# f8 @) w" p. \, Q

·         2.2.7.1    放置条件-一般情况

·         2.2.7.3    储藏在半渗透包装容器中的制剂

·         3         术语-“中间试验”

2.       30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH可作为长期试验条件放置条件 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%的合适替代条件：

·         2.1.7.1    原料药-储藏条件-一般情况

·         2.2.7.1    制剂-储存条件-一般情况

3.       330°C ± 2°C/35% RH ± 5% RH已作为长期试验放置条件 25°C ± 2°C/40% RH ± 5%的合适替代条件，相应的计算失水率比值的例子已包括在其中：

·         2.2.7.3    包装在半渗透包装容器中的制剂

中间放置条件可从30°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH 切换为30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH，但必须清楚记录切换前后的放置条件和切换日期并在注册申请中阐明。在本修订的指导原则出版三年后，建议在ICH三地区注册申请中包含在中间放置条件30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH试验的全部数据。
9 z& C/ O5 j/ i1 |3 {& _1 R& b
. N* S' z, j+ w! N( C' W+ {. l) u

新原料药和制剂的稳定性试验

* l) e4 _/ X2 a6 n

ICH三方协调指导原则

        1993年10月27日被首次推荐进入ICH进程第四阶段， 1999年10月7日于ICH进程第二阶段被修订，并于2000年11月8日进入ICH进程第四阶段被推荐使用。2003年2月6日在ICH指导委员会会议上，本指导原则被进行第二次修订，并进入第四阶段推荐给ICH三方管理当局采纳。

                      ICH-新原料药和制剂的稳定性试验指导原则的介绍

标签： 杂谈

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1、指导原则的目的
* k' G+ C$ M# r$ B* i7 PICH Q1A指导原则规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可使用其他方法。
2.指导原则的范围
8 x. x& b3 u8 j! ?. |主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 3.一般原则
# ]: |# I1 S" e) \6 F8 ]. L稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、适度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的贮存条件。
本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得，世界可分为Ⅰ~Ⅳ四个气候带。本指导原则仅阐述气候带Ⅰ和Ⅱ。已经建立了这样一个原则，即对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它与本指导原则保持一致，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。
- e. y! w! p9 _7 L2 K
, \, _! \3 k/ W( p( \( w

ICH-Q1A原料药部分(2012-03-20 22:58:25)

                               
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标签： 杂谈

8 L, j7 n% O2 Z9 n1 _总则
9 ]5 l& b- v8 O  M. O系统性的稳定性评价
原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。
1.强制破坏试验
原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试验的类型将取决于各种原料药的性质极其所包含的制剂类型。
: O; M5 |3 Q' U& o3 \强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度10℃，例如50、60℃）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破坏试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q1B中讲述。
$ u8 S. N  l  a0 H2 Q在强制破坏试验条件下检查降解产物，对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不比再专门检查。
这些研究的结果应整理成文件并报告给管理部门。
# B- ?# w- E, Y# r1 M& q6 e; C2.批的选择
' y, _6 b4 T+ ~# ?) \1 `5 f进行正式的稳定性研究，应提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
( B6 g$ l, n+ B( P& _7 { 3.  包装容器
) y4 n$ h4 M9 C3 M进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。
' U' X( {4 S; a& L: B

4.规范

规范就是一系列的试验、分析方法和建议的认可标准，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，原料药降解产物的规范在Q3A中阐述。

稳定性研究应检验那些在贮藏期间易便化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经论证能指示稳定性的分析方法。稳定性研究是否需要重复及重复程度取决于论证研究的结果。
" J/ N1 T4 X; I% v

5.试验频率
% C) r/ ]( a8 _: `- I$ _. g) ^. ?对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，直到建议的再试验期。
  [$ `/ L+ L7 i0 a& W5 z- b在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0,3,6）的试验。根据研究开发的经验，预计加速实验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。
6.     放置条件
ICH-Q1A原料药部分(2012-03-20 22:58:25)

                               
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& B. L3 b# S1 g9 W: U' z总则
1 Q( ~8 }: c, {# L& o7 p系统性的稳定性评价
# I% t6 o) ?3 l  F9 A; f! ]$ L原料药稳定性资料是系统性的稳定性评价的一个组成部分。
8 u/ Y3 Y8 `6 ]( I* ]2 a1.强制破坏试验
原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，而这降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性，并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试验的类型将取决于各种原料药的性质极其所包含的制剂类型。
& s- e4 Q& b: R  T! C. v- ?: r强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度10℃，例如50、60℃）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破坏试验的一部分，关于它的标准条件在ICH Q1B中讲述。
在强制破坏试验条件下检查降解产物，对于了解降解途径和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不比再专门检查。
这些研究的结果应整理成文件并报告给管理部门。
2.批的选择
进行正式的稳定性研究，应提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。
' X& n" m" f4 t# M: \" [: ~6 _ 3.  包装容器
/ J  b7 ^- }- s& W8 |进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。

4.规范

规范就是一系列的试验、分析方法和建议的认可标准，在ICH的Q6A和Q6B中阐述。此外，原料药降解产物的规范在Q3A中阐述。

稳定性研究应检验那些在贮藏期间易便化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性。应采用经论证能指示稳定性的分析方法。稳定性研究是否需要重复及重复程度取决于论证研究的结果。
# Y/ z! y/ I; y4 r! M

5.试验频率
" t- A  `- Y  L对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，直到建议的再试验期。
/ g7 e- S4 j! C9 x在加速试验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0,3,6）的试验。根据研究开发的经验，预计加速实验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。
5 Y2 ]* Y# H- V6 C, t6.     放置条件
5 f2 m0 _9 w8 b) O) o- t. p8 E, D一般，原料应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感性。选择的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到贮藏、运输及其使用的整个过程。
申报的长期试验应至少包括三批申报批次的至少12个月的试验，并应继续考察足够的时间以涵盖建议的再试验日期。当管理当局要求时，在注册申请评价期间积累的其他资料也应呈报。从加速试验和必要时进行的中间试验放置条件下得到的数据可用于评价短期偏离标签上所建议的贮藏条件的影响（如在运输途中可能发生的情况）。 原料药长期试验，加速试验及必要时的中间试验放置条件在下节中详细列出，除另有规定外，原料药应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。
( r/ O. F4 P4 Y0 ]7 i5 R! z7.  一般情况
% p( ~  X  j9 B$ L; n

Study	Storage condition	Minimum time period covered by data at submission
Long term*	25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH or 30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH	12 months
Intermediate**	30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH	6 months
Accelerated	40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH	6 months

长期试验条件由申请者决定。如果把30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。

如果在25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。初次申请应包括在中间试验条件下进行的12个月研究中的至少6个月的数据。
. U, k2 n/ Y2 h% c* C0 H原料药的显著变化即指不符合规定。
* m: q; w5 `/ r, g8.拟冷藏的原料药

Study	Storage condition	Minimum time period covered by data at submission
Long term	5°C ± 3°C	12 months
Accelerated	25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH	6 months

0 g$ k. M9 |: L2 {' `.出以下情况外，应根据本指导原则评价冷藏条件下的稳定性试验数据。在加速试验条件下，如果在3-6个月之间出现了显著变化，则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。
+ k1 D6 I/ c" K在加速试验条件下，如果在前3个月内产生显著变化，则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时，可对一批原料药进行少于3个月但取样更频繁的测试来论证。如果在前3个月已产生显著变化，就不必再继续进行6个月的试验了。
9.拟冷冻贮藏的原料药
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Study	Storage condition	Minimum time period covered by data at submission
Long term	- 20°C ± 5°C	12 months

对于拟冷冻储存的原料药，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（如在运输或搬运时）对药物的影响。
10. 拟在-20°C以下贮藏的原料药

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应酌情处理
. {: }8 ^, v5 O2 B0 V7 A11. 稳定性承诺
当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的再试验日期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的再试验日期。
当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的再试验日期，则认为不需要进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺。
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1.  如果递交资料包含了至少三批生产批次的稳定性研究数据但未至再试验日期，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期。

2.  如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期的长期稳定性研究。

3.   如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期。

除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。

12.评价

稳定性研究的目的是通过至少三批原料药的试验和对稳定性资料（包括物理、化学、生物和微生物等试验结果）的评价，建立适合将来所有在相似条件下生产出来的原料药的再试验日期。批次间变异的程度将会影响将来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可靠程度。

有事数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可。

分析那些可能会随时间变化的定量参数的一个方法是：将平均曲线的95%单侧置信限于认可标准的相交点所对应的时间点作为再试验期。如果分析表明批件变异较小，最好将数据合并进行整体评估。具体做法是：先对没批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验（如p值＞0.25表示有显著性差异）。如果不能合并，总的再试验期可以根据其中那批再试验期最短的时间来定。

降解关系的性质将决定是否可将数据转换为线性回归分析。通常这种关系可表示为算数或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（当适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。

如果合理，在报批阶段，可依据长期储藏条件下获得的实测数据，有限外推得到超出观察时间范围外的再试验期。这合理性应基于已知的降解机制、加速试验结果、数学模型的良好的拟合度、批规模及所获得的支持性的稳定性数据等。然而，外推法的应用建立在确信“在观察范围外也存在着相同的降解关系”的基础上的。

任何评价不仅应考虑含量测定，还应考虑降解产物的量和其他有关的属性。

13.说明书/标签
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应按照相应的国家/地区的要求，在标签上说明贮藏条件。该说明应建立在原料药稳定性评价的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是不能对冷冻的原料药。应避免使用如“环境条件”或“室温”这一类术语。从稳定性资料中可得出再试验日期，如必要，应在容器的标签上注明再试验日期。

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