Epclusa(索非布韦和velpatasvir)片复方使用说明书2016年第一版) E9 |9 H0 ~! k4 X# }% e' S0 b0 |
批准日期：2016年6月28日；公司：Gilead Sciences，Inc.
! A4 z* N8 P0 g# w治疗所有6种主要HCV基因型第一个方案，velpatasvir，一个新药，和是第一个治疗所有6种主要型HCV。
2 W: I. H5 n0 b ?5 X# vFDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任说：“这个批准对一个宽广范围有慢性丙型肝炎的患者提供一种处理和治疗选择。”优先审评。
. g& |2 V% F, q2 I; _9 B6 V: yhttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208341s000lbl.pdf& w, a! O. H6 _6 K
这些重点不包括安全和有效使用EPCLUSA所需所有资料。请参阅EPCLUSA完整处方资料。5 x J+ ^( x1 l; U6 f! J
EPCLUSA®索非布韦[sofosbuvir]和velpatasvir)片，为口服使用% R& C. C" u5 d' F* I3 M
在美国初次批准：2016
e G$ Q4 x8 F6 V$ I5 x适应证和用途
) ]( y; D8 G U- zEPCLUSA是索非布韦，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂核苷酸类似物，和velpatasvir，一种HCV NS5A抑制剂的一个固定-剂量剂量组合，和适用为有慢性HCV基因型 1，2，3，4，5或6感染成年患者的治疗(1)：
6 G" c0 N9 s4 |/ S/ p( `5 L
⑴无硬化或有代偿的硬化
) d6 v6 A% q6 d- d4 I s' [* b% G% O4 w⑵为与利巴韦林为有失代偿硬化联合使用
: ^$ W W" ?# N; @- {
剂量和给药方法
; W% `. L; h+ `1 e U( `推荐的剂量：一片(索非布韦400 mg和velpatasvir 100 mg)口服使用每天1次有或无食物(2.1)
& P# h3 |: X) s8 q8 p见在以下表有基因型 1，2，3，4，5，或6 HCV患者推荐的治疗方案和时间：(2.1)
& G. O: x5 g6 K1 i3 t9 H# E6 Q7 f
! X+ ^0 q i+ Y/ U! V* d4 l5 a8 j( U+ K' G' {* Q) |
5 B2 \7 ]( P0 _8 p不能对有严重肾受损或肾病终末期患者做剂量推荐(2.2)
& y5 E& X: s: e3 {$ }剂型和规格
- a7 e' n7 {+ N& Q7 k ]片：400 mg索非布韦和100 mg velpatasvir(3)
$ w* X h! R |% S; U* B5 ^
禁忌证; q: q+ ~/ ~/ e
对利巴韦林禁忌患者中禁忌EPCLUSA和利巴韦林联合方案(4)
+ G1 V) c9 n4 E6 ^0 E; v+ w警告和注意事项! J5 V8 B$ ]* Z
用胺碘酮[amiodarone]共同给药心动过缓：在用胺碘酮患者，特别是在还接受β阻滞剂，或那些患心并发症和/或晚期肝病患者可能发生严重症状性心动过缓。建议胺碘酮不与EPCLUSA共同给药。In患者无另外可变治疗选择，建议心脏监视(5.1，7.3)。
6 c3 R; f( P" k: w6 \不良反应
1 \1 D$ M3 D# V" j: T⑴用EPCLUSA共12周，用治疗观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%，所有级别) 是头痛和疲乏(6.1)。
' j2 M+ k& T; E0 o$ R" Y⑵用EPCLUSA和利巴韦林治疗共12周在有失代偿硬化患者观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%，所有级别) 是疲乏，贫血，恶心，头痛，失眠和腹泻。(6.1)
1 y7 z' u+ T) ?7 U6 l( n
报告怀疑的不良反应，联系Gilead Sciences有限公司电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或
www.fda.gov/medwatch。
8 d! v; G$ l6 }$ K8 Y8 O0 z" I
药物相互作用
/ z( O, Y% y( ^8 o$ ?: V: y; S⑴P-gp诱导剂和/或中度至强效CYP诱导剂(如，利福平[rifampin]圣约翰草[St. John’s wort]，卡马西平[carbamazepine])：可能减低索非布韦和/或velpatasvir的浓度。建议不EPCLUSA不⑵与P-gp诱导剂和/或中度至强效使用。(5.2，7)
# L+ t! J, d+ G. A$ T, u' I! S使用前对潜在药物相互作用咨询完整处方资料 (5.1，5.2，7)。
" n. r3 Z" K) X i# L M! i5 \- I完整处方资料
3 q; z* g: G' ^9 W1 适应证和用途
, Q1 W4 S1 Q) U) @2 W; H ]4 l( S" }EPCLUSA是适用为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1，2，3，4，5或6感染成年患者的治疗[见剂量和给药方法(2.1)和临床研究(14)]：
$ A6 [# X9 `( U/ n● 无硬化或有代偿的硬化
1 p( w. K5 G2 |1 U, |( x# ?
● 有失代偿硬化为与利巴韦林联合使用。
F, K3 K- i7 {7 Q$ {
2 剂量和给药方法 o z, ?! t7 e. b' _/ z
2.1 推荐的剂量9 j; P$ s* }$ a
EPCLUSA的推荐的剂量是每天1次口服一片与食物或无食物[见临床药理学(12.3)]。一片EPCLUSA含400 mg的索非布韦和100 mg的velpatasvir。表1显示根据患者群推荐的治疗方案和时间。
7 a m1 Y: l, z4 K% _
( u. x' }: W' X, Y5 c1 C$ b, _4 U
3 O. B4 Q! l( F2 }1 T* n$ c
" w3 U. J' e( N5 @% W5 r
2.2 在严重肾受损和肾病终末期无剂量推荐
# ]0 g+ A8 [2 {4 _/ Z$ G( d$ t对有严重肾受损(估算的肾小球滤过率[eGFR]低于30 mL/min/1.73 m2)或有肾病终末期(ESRD)患者，由于索非布韦代谢物较高暴露(至20-倍)显著，无剂量推荐可被给予[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
) F. X: r2 U+ O0 x& c* V5 K3 剂型和规格
' P" C1 L5 E) w! |5 ]各EPCLUSA片含400 mg的索非布韦和100 mg的velpatasvir。该片为粉色，菱形，膜包衣，和一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7916”。
5 X( j0 _. e5 U7 Z, A( {4 禁忌证* Z) p; t' o l- r8 |
对禁忌利巴韦林患者禁忌EPCLUSA和利巴韦林联用方案。对利巴韦林禁忌证清单参考利巴韦林处方资料。
7 e2 i* a4 q4 Y- l5 警告和注意事项* b t2 ?3 B! s! z" ?0 b
5.1 当索非布韦是与胺碘酮和另一个HCV直接作用抗病毒药共同给药严重症状性心动过缓
, O& z) M/ h& X( P. _) d当胺碘酮是与索非布韦与daclatasvir或simeprevir联用共同给药曽报道上市后症状性心动过缓的病例和病例需要起搏器干预。患者用胺碘酮患者是被共同给药一种含索非布韦-方案(HARVONI(ledipasvir/索非布韦))报道一例致命的心脏骤停。心动过缓一般地是发生在小时至天内，但曽观察到开始HCV治疗后2周病例。患者还用β阻滞剂，或有潜在心并发症患者和/或晚期肝病对与胺碘酮共同给药的症状性心动过缓风险可能增加。HCV治疗终止后心动过缓一般地解决。这种效应的机制不知道。
+ B: A6 s% p- ]1 j9 r0 o( l建议胺碘酮与EPCLUSA不共同给药。对用胺碘酮没有其他另外可变选择患者和将被共同给予EPCLUSA：
- a5 K ?, _' n2 L- x, D
● 与患者商讨关于症状性心动过缓的风险。
6 ]4 ?6 l; l/ Q: [# ]! Q% W● 建议在共同给药的头48小时监视患者情况，在其后门诊患者或应在每天基础上自身监视心率直至至少治疗头2周。
* U, U' C* ]; I9 C2 j: U$ D
正在用EPCLUSA患者由于没有其他另外可变治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行如上概要的相似心监视。
- ]. k" \3 \. E7 i" r# n由于胺碘酮的长半衰期，正好EPCLUSA前开始患者终止胺碘酮也应进行如上概要心监视。
6 @8 Y0 k* ? o发生心动过缓的体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头轻脚重，全身乏力，疲弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题[见不良反应(6.2)和药物相互作用(7.3)]。
' N3 e5 l' G! I8 @
5.2 由于EPCLUSA与诱导剂of P-gp和/或CYP的中度至强效诱导剂的同时使用减低治疗效应的风险
1 `, `4 ] Y2 ~* a9 ~) G* P: {
药物是P-gp诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4的中度至强效诱导剂(如，利福平，圣约翰草，卡马西平)可能显著地减低索非布韦和/或velpatasvir的血浆浓度，导致潜在地减低 EPCLUSA的治疗效应。不推荐这些药物与EPCLUSA的使用[见药物相互作用(7.3)]。
/ i6 {: t% A# r0 g+ W6 @. i- |5 E* v- B
5.3 伴随利巴韦林和EPCLUSA联合治疗的风险/ i) S* c; g$ Z& p
如EPCLUSA与利巴韦林给予，对利巴韦林警告和注意事项应用于这个联合方案。对利巴韦林警告和注意事项完整清单参考利巴韦林处方资料[见剂量和给药方法(2.1)]。
' o4 R& u. m, P$ h7 ~
6 不良反应; L: q. R% U0 _* q
在说明书其他处描述以下严重不良反应：
: U' O+ s5 C. r* L●当索非布韦与胺碘酮和另一种HCV直接作用抗病毒药物共同给药时严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1)]。
; i$ w) s& ~9 G R
6.1临床试验经验3 Y, A: A6 d) S
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
5 h2 f, W3 K' ~, S
如EPCLUSA与利巴韦林给药，为描述伴利巴韦林不良反应参考对利巴韦林处方资料。
+ W" V. S+ j( ?( t( n
在无硬化或有代偿的硬化受试者中不良反应
R( }% V* t n% F7 S
在无硬化或有代偿的硬化患者对EPCLUSA不良反应数据来自三项3期临床试验(ASTRAL-1，ASTRAL-2，和ASTRAL-3)评价总共1035例被基因型1，2，3，4，5，或6 HCV感染，无硬化或有代偿的硬化受试者，他们接受EPCLUSA共12周。在安慰剂-和阳性对照试验研究EPCLUSA [见临床研究(14.2)]。
6 P! w, D& \! ^9 r1 `, e
对接受EPCLUSA共12周受试者由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例为0.2%。
. c8 `/ R* C% d/ ]+ g在用EPCLUSA治疗共12周受试者中最常见不良反应(被研究者评估为因果相关和至少10%不良事件)是头痛和疲乏。
8 T' a- e" ?5 J
在ASTRAL-1中接受用EPCLUSA治疗12周受试者观察到不良反应，所有级别，大于或等于5%包括头痛(22%)，疲乏(15%)，恶心(9%)，乏力(5%)，和失眠(5%)。接受EPCLUSA受试者中患者经历这些不良反应，79%有一个不良反应轻度严重程度(1级)。除了乏力外，这些不良反应的各个发生在相似频数或用安慰剂治疗受试者与用EPCLUSA治疗受试者比较更频(对安慰剂和EPCLUSA组乏力：分别3%相比5%)。
# l( y& e Z- K0 y q4 l2 N
在ASTRAL-2和ASTRAL-3在用EPCLUSA治疗受试者观察到的不良反应是与在ASTRAL-1观察到一致。在ASTRAL-3中也观察到大于或等于5%用EPCLUSA治疗受试者易激惹。
* O% H( A" b3 O& d% H1 Z在有失代偿硬化受试者不良反应
. v4 G1 G' I) X" K, h4 L1 f2 k
在被感染有基因型 1，2，3，4或6 HCV有失代偿硬化受试者EPCLUSA的安全性评估是根据一项一项3期试验(ASTRAL-4)包括87例受试者接受EPCLUSA与利巴韦林共12周。所有87例受试者在筛选时有Child-Pugh B 硬化。在用EPCLUSA与利巴韦林治疗的第1天，分别6例受试者和4例受试者被评估有Child-Pugh A和Child-Pugh C 硬化[见临床研究(14.3)]。
, V! e$ x9 Q* I$ g) `
最常见不良反应(被研究者评估为因果相关不良事件，在87例受试者接受EPCLUSA与利巴韦林共12周所有级别有频数10%或更大)为疲乏(32%)，贫血(26%)，恶心(15%)，头痛(11%)，失眠(11%)，和腹泻(10%)。经历这些不良反应受试者中，98%有不良反应严重程度轻至中度。
: S# Y1 ~6 {- g9 E# e
用利巴韦林由于一个不良事件总共4(5%)受试者永久地终止EPCLUSA；没有不良事件导致终止发生超过1例受试者。
! D6 J! E* y' ~: e
用EPCLUSA与利巴韦林治疗共12周在治疗期间观察到血红蛋白减低低于10 g/dL和8.5 g/dL 在分别23%和7%被治疗的受试者。用EPCLUSA与利巴韦林治疗共12周，由于不良反应17%被治疗受试者利巴韦林永久地终止治疗。
, C3 i8 z0 [) j0 ]: @
在临床试验中报道的较不常见不良反应
' R! X+ V m2 E8 C* G* Z& Z
以下不良反应发生在低于5%用EPCLUSA治疗共12周无硬化或有代偿的硬化受试者有和被包括因为潜在因果相互关系。.
# j. _2 t# n0 R8 F4 L, o, i
皮疹：在ASTRAL-1研究，用EPCLUSA治疗受试者2%和用安慰剂治疗受试者1%发生皮疹。. 无严重皮疹不良反应发生和所有皮疹严重程度是轻度或中度。
) q j1 V9 c" Z3 l$ C1 F+ T! O
抑郁：在ASTRAL-1研究中，在1%用EPCLUSA治疗受试者发生抑郁情绪和用安慰剂没有任何受试者报道。无严重抑郁情绪不良反应发生和所有事件严重程度是轻或中度。
1 _) a8 M; N. ~ P: l: V以下不良反应在有失代偿硬化(ASTRAL-4)用EPCLUSA与利巴韦林治疗共12周发生低于10%受试者和因为一个潜在的因果相互关系被包括。
k/ I4 t: g7 p) H1 r
皮疹：用EPCLUSA治疗受试者与利巴韦林患者皮疹发生5%。无严重皮疹不良反应发生和所有皮疹严重程度是轻或中度。
0 Y5 a; V5 t& }" }$ l4 _实验室异常
; T( c: j( ?8 U* Q! p; t脂肪酶升高：在ASTRAL-1中，用EPCLUSA治疗和安慰剂共12周分别观察到3%和1%受试者孤立的，无症状脂肪酶升高大于3 × ULN；和在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用EPCLUSA治疗受试者分别为6%和3%。
' r8 O% a- v2 x4 p在3期试验(ASTRAL-4)有失代偿硬化受试者中，当淀粉酶为大于或等于1.5 × ULN时脂肪酶被评估。用EPCLUSA治疗与利巴韦林共12周受试者2%观察到孤立的，无症状脂肪酶升高大于3 × ULN。
+ Y; W: U+ T8 E7 X: B9 Y肌酐激酶：在ASTRAL-1中，孤立的，用EPCLUSA治疗和安慰剂共12周受试者无症状肌酐激酶升高大于或等于10 × ULN分别报告1%和0%；和在ASTRAL-2和ASTRAL-3中用EPCLUSA治疗受试者分别2%和1%。
; n( U5 Z7 H) |. x) _
在3期试验有失代偿硬化(ASTRAL-4)中，用EPCLUSA与利巴韦林共12周治疗受试者1%报告孤立的，无症状肌酐激酶升高大于或等于10 × ULN。
1 t- x" K" }3 T/ Q
间接胆红素：注意到HIV-1/HCV共感染用EPCLUSA治疗受试者和一个基于阿扎那韦/利托那韦抗逆转录病毒方案中间接胆红素增加至高于基线至3 mg/dL。升高的间接胆红素值是不伴随临床不良事件和所有受试者完成12周的EPCLUSA，EPCLUSA或HIV抗逆转录病毒药任一均无剂量调整或治疗中断。.
4 @: q, ~" F1 ^
6.2 上市后经验& i2 x! f6 |# v' D0 A; h
索非布韦批准后使用期间曽确定以下不良反应。因为上市后反应是来自人群大小不确定自愿地报告，总是不可能估算它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。
3 S6 ]" m2 w5 Y0 R. b
心脏疾病
% t w c8 f% e3 T; s( q4 E' ^
在用胺碘酮开始用索非布韦与另一个HCV直接作用抗病毒药联用治疗曽被报告严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7.3)]。
( Q7 P& K% U8 K& H2 y2 G4 q
7 药物相互作用& p0 o, x# z4 z( K/ z/ a
7.1 对其他药物影响EPCLUSA潜能
- b/ {5 r- T4 |索非布韦和velpatasvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP底物而GS-331007(索非布韦的主要循环代谢物)不是。在体外，观察到velpatasvir被CYP2B6，CYP2C8，和CYP3A4缓慢代谢转化。
9 ~* t9 E/ j& ]
药物是P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4中度至强效诱导剂(如，利福平，圣约翰草，卡马西平)可能减低索非布韦和/或velpatasvir的血浆浓度，导致减低EPCLUSA的治疗效应。不推荐这些药物与EPCLUSA的使用[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。EPCLUSA可能与P-gp，BCRP，和CYP抑制剂共同给药。
/ q2 J, y; ]$ g! x q
7.2 对EPCLUSA影响其他药物潜能
0 f4 Z' @( ^. X; l# t1 B- sVelpatasvir是药物转运蛋白P-gp，乳癌耐药蛋白(BCRP)，OATP1B1，OATP1B3，和OATP2B1的一种抑制剂。EPCLUSA与是这些转运蛋白底物药物的共同给药可能增加这类药物的暴露。
0 O" z; p0 ?0 J7 y7.3 已确定的和潜在地显著药物相互作用
8 @! E6 o0 n# Q3 b6 n% u表2提供已确定的或潜在地临床上显著药物相互作用的一个列表。被描述的药物相互作用是根据用或EPCLUSA，EPCLUSA的组分(索非布韦和velpatasvir)作为个体药物进行研究，或被预测与EPCLUSA可能发生药物相互作用[见警告和注意事项(5.1，5.2)和临床药理学(12.3)]。
0 f# U( S; t# o- J% q4 E% ~
3 q! N9 ^1 p4 h% a% q" x
: c* ~6 C0 b# m1 [# I) V2 `- o* p: m/ R | F* N
7.4 与EPCLUSA无临床上显著相互作用的药物
& c& I9 h0 P& @( P, U- k& |
根据用EPCLUSA的组分(索非布韦或velpatasvir)或EPCLUSA进行的药物相互作用研究，用以下药物未观察到临床上显著药物相互作用[见临床药理学(12.3)]：
: H& N3 V$ s/ Q, U●EPCLUSA：阿扎那韦/利托那韦，环孢素，达芦那韦/利托那韦，dolutegravir，埃替拉韦/cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦alafenamide，恩曲他滨，雷特格韦或利匹韦林。
. W5 C3 h* I7 }; e8 b% Y( Q. n9 T9 ]8 @●索非布韦：炔雌醇/诺孕酯，美沙酮，或他克莫司。
& W3 p4 r( ]+ g% v1 ?* f L●Velpatasvir：炔雌醇/诺孕酯，酮康唑，或普伐他汀。见表2对EPCLUSA与某些HIV抗逆转录病毒药方案的使用[见药物相互作用(7.3)]。
) @# S3 p D( G% _* i
8 在特殊人群中使用; R5 G5 [. ?: |0 ]6 ?
8.1 妊娠( z+ L( F7 n1 F w. e8 u% |' `
风险总结
% F+ a, k) g$ @* E2 e& q, ?
如EPCLUSA与利巴韦林给药，在妊娠妇女和男性其女性伴侣是妊娠禁忌该联用方案。对妊娠期间使用利巴韦林-关联风险更多信息参考利巴韦林处方资料。
( a, Z9 e' h: O1 U0 f不能得到适当人数据以确定EPCLUSA是否具有对妊娠结局风险。在动物生殖研究，未观察到用EPCLUSA的组分(索非布韦或velpatasvir)在暴露大于在人中在推荐人剂量(RHD)不良发育结局的证据[见数据]。在小鼠，大鼠和兔器官形成期阶段，在人在RHD时暴露对velpatasvir全身暴露(AUC)为约31(小鼠)，6(大鼠)，和0.4(兔)倍，而对主要循环代谢物索非布韦(GS-331007) 暴露在人在RHD时暴露为约4(大鼠)和10(兔)倍。在大鼠围产期发育研究，在人RHD时对velpatasvir和GS-331007各个组分母体全身暴露(AUC)为约5倍。
8 o' J* R6 Q9 m0 q/ `: ]
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和流产在临床上认可妊娠中的估算的背景风险分别为2–4%和15–20%。
+ n2 j4 q1 c8 M+ K1 h n
数据
+ e9 g. {* t9 M" g1 l* M& F
索非布韦：分别在妊娠天6至18和6至19口服索非布韦给予至妊娠大鼠(直至500 mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day)，和还在妊娠天6至哺乳/产后天20给予大鼠(口服剂量直至500 mg/kg/day)。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎儿(大鼠和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。妊娠期间索非索布的主要循环代谢物(GS-331007)的全身暴露(AUC)为人中RHD时暴露的约4(大鼠)和10(兔)倍。
: e2 K& _+ i `5 N, qVelpatasvir：分别在妊娠6至15，6至17，和7至20天，Velpatasvir被口服地给药至妊娠小鼠(直至1000 mg/kg/day)，大鼠(直至200 mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day)，和还在妊娠天6至哺乳/产后天20给予大鼠(口服剂量直至200 mg/kg)。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎儿(小鼠，大鼠，和兔)或围产期(大鼠)发育显著影响。在怀孕期间velpatasvir的全身暴露(AUC) 为在人中RHD时暴露的约31(小鼠)，6(大鼠)，和0.4(兔)倍。
- a7 D( v, W: V8.2 哺乳
N5 O q( l* B* I7 G* p# a风险总结
% Q2 G% v! \, [) B
不知道EPCLUSA的组分及其代谢物是否存在于人乳汁中，影响人乳汁生产，或对哺乳喂养婴儿有影响。在哺乳大鼠给予索非布韦，在乳汁中未观察到索非索布的主要循环代谢物(GS-331007)是主要组分，对哺乳幼崽无影响。当给予哺乳大鼠，在哺乳大鼠的乳汁和在哺乳幼崽血浆检测到velpatasvirin对哺乳幼崽无影响[见数据]。
$ E- T3 J# D+ i; r哺乳喂养的发育和健康获益应与母体对EPCLUSA的临床需求和哺乳喂养儿童来自EPCLUSA或来自潜在母体情况任何不良效应一并考虑。
+ [4 B" v. s$ h7 N9 m2 f) [* L, s
如EPCLUSA是与利巴韦林给予，对利巴韦林哺乳母亲的资料也应用至这个组合方案。哺乳期间使用的更多信息参考利巴韦林处方资料。
' k9 ]8 ?) u0 h |
数据
- l2 K; ?# N* ~! k索非布韦：在大鼠中测试最高剂量时在哺乳幼崽中未观察到索非布韦对生长和产后发育影响。母体对索非索布的主要循环代谢物(GS-331007)全身暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露的约5倍，在哺乳天10观察到哺乳幼崽有暴露为母体暴露的约2%。在一项哺乳研究中，在哺乳天2，单次口服剂量索非布韦(20 mg/kg)给予后，观察到索非布韦代谢物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁，在给药后1小时，有乳汁浓度约为母体血浆浓度10%。
( k: D$ d" d# B* q1 q1 P* J
Velpatasvir：在大鼠最高测试剂量时未观察到velpatasvir对哺乳幼崽生长和产后发育的影响。母体全身对velpatasvir的暴露(AUC)为在人中在RHD时暴露约5倍。哺乳大鼠单次口服剂量velpatasvir(30 mg/kg)后Velpatasvir是存在于乳汁中(约母体血浆浓度的173%)，而在哺乳天10，在哺乳幼崽中全身暴露(AUC)约为母体暴露的4%。
s& P5 K4 C4 }' e' c& W. }8.3 生殖潜能的女性和男性0 e* q; Z' W% C/ P' |& Y3 z
如EPCLUSA与利巴韦林被给予，对利巴韦林就妊娠试验，避孕，和生育力资料而言，也应用至这个组合方案。对另外资料参考利巴韦林处方资料。
6 z2 T2 ]( V+ @) X
8.4 儿童使用; h( W9 l' \$ r- ^
尚未在童患者中确定EPCLUSA的安全性和有效性。
% m7 g4 _* {# k8.5 老年人使用
5 ~9 f3 h1 d3 R3 \* V- |EPCLUSA的临床试验包括156例受试者年龄65和以上(3期临床试验中总数的12%)。未观察到这些受试者和较年轻受试者间安全性和有效性总体差别，而其他被报道临床经验未确定老年人和较年轻患者间反应中差别，但不能除外有些老年个体更大敏感性。在老年患者中没有必要EPCLUSA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
" D! s+ J( j! ]$ v' ]8.6 肾受损2 ^. C& ^+ ]4 V
对有轻度或中度肾受损患者无需EPCLUSA的剂量调整。未曽确定在有严重肾受损 (eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)或ESRD需要血液透析患者EPCLUSA的安全和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给出剂量推荐[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。关于在有肾受损患者利巴韦林的使用参考利巴韦林处方资料。
8 E; C6 P6 @% l: z i
8.7 肝受损
# @' E6 R. ~$ L, U对有轻度，中度，或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，或C患者)无需EPCLUSA的剂量调整[见不良反应(6.1)，临床药理学(12.3)和临床研究(14)]。
/ T/ O |+ l6 q) v% D0 k
当临床上有适应监视临床和肝试验监视(包括直接胆红素)，推荐对患者有失代偿硬化接受用EPCLUSA和利巴韦林治疗[见不良反应(6.1)]。
: s2 Z: Y4 g' E+ Y0 s
10 药物过量8 J; _: E% e A+ x) d
对用EPCLUSA过量不能得到特异性抗毒药。如发生过量必须监视患毒性的证据。用EPCLUSA过量的治疗 一般支持治疗措施组成包括监视生命体征以及患者临床状态的观察。血液透析可能有效去除索非布韦的循环主要代谢物，GS-331007，有一个抽提比值53%。血液透析不像导致显著去除velpatasvir因为velpatasvir是高度与血浆蛋白结合。
1 J4 p+ C2 U9 O7 \
11 一般描述
; P4 ^( i1 O; C2 @" Z& l: w- ]EPCLUSA是一种为口服给药含索非布韦和velpatasvir固定剂量组合片。索非布韦是一个核苷酸类似物HCV NS5B聚合酶抑制剂和velpatasvir是一种NS5A抑制剂。
) u# e4 e9 m2 W8 y1 E% u6 W
各片含400 mg 索非布韦和100 mg velpatasvir。片包括以下无活性成分：共聚维酮，羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和微晶纤维素。片是膜包衣有被膜材料含以下无活性成分：氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。
5 P6 Q1 M2 D" {: O: o索非布韦：对索非布韦IUPAC命名是(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。它有分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45。它有以下结构式:
8 \6 ^5 O% D4 b. G" c% O
; O2 U! {* N0 Y
+ q* e! e! {/ c9 ^9 }; L$ Y* J/ a2 e/ l( k
索非布韦是白色至米白色结晶固体有溶解度跨越pH范围2–7.7在37 oC至少2 mg/mL和是微溶于水。
`( O: r" r& v. dVelpatasvir：对Velpatasvir的IUPAC命名为Methyl {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-9-yl}-1H-imidazol-2-yl)-4(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl}carbamate。它有分子式C49H54N8O8和分子量883.0。它有以下结构式:
" ]5 z3 h7 e1 G, I7 M5 N! P - b+ b, i4 _0 s& w. `
2 B" N; @) z% Q7 I
( y+ D& r. O, {% ?2 o* nVelpatasvir是高于pH 5实际上不溶的(低于0.1 mg/mL)，在pH 2时略微溶解(3.6 mg/mL)，和在pH 1.2时可溶解(大于 36 mg/mL)。
2 |; `( g$ S& c# b3 d) H
12 临床药理学- _" M9 C+ S8 {: {9 \" F4 m4 I. l
12.1 作用机制
- [" e- ^* T1 ]EPCLUSA是对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药索非布韦和velpatasvir固定-剂量组合[见微生物学(12.4)]。
0 X# E$ {% ]1 ~# X0 ]
12.2 药效动力学
8 D7 F) v( \9 ?% h" j K1 R心电生理学
3 a6 A6 C$ a- [ o$ I- u
在一项阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)彻底QT试验评价索非布韦400 mg(推荐的剂量)和1200 mg(推荐的剂量三倍)对QTc间期的影响。在推荐的剂量三倍剂量时，索非布韦不延长QTc至任何临床上相关程度。
4 M; r' i( n4 y3 ]4 z在一项阳性-对照(莫西沙星400 mg)彻底QT试验评价velpatasvir 500 mg(推荐的剂量五倍)的影响。在剂量五倍推荐剂量时，velpatasvir不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
0 s+ y* }9 @, R$ Q6 v12.3 药代动力学
3 u6 q* [% n0 j& u/ I( o7 a表3中提供EPCLUSA组分的药代动力学性质。表4中提供索非布韦及其代谢物，GS-331007，和velpatasvir多剂量药代动力学参数。
; o4 w: W! g z2 y; s- I
- u% f8 r5 M& s2 x4 I) _& b" W( h3 ?0 K- S1 z7 Y8 r$ b
+ z) |* t; ^5 s3 H/ y0 V9 U
8 ?0 w; s! W( I, k) l
6 e- v, z' R' |: D ( z& o8 m! ^% n( n$ D6 ~
在健康成年和有HCV感染受试者索非布韦和GS-331007 AUC0-24和Cmax是相似。相对于健康受试者(N=331)，在HCV-感染的受试者中velpatasvir的AUC0-24和Cmax是分别较低37%和42%较低。
2 J9 u; s1 T1 G- l在健康志愿者中Velpatasvir从5至50 mg其AUC以大于正比例方式增加而从50 to 450 mg以一个低于正比例方式增加。但是，在HCV-被感染的患者当与索非布韦共同给药时velpatasvir在暴露25 mg至150 mg表现出更大或接近剂量-正比例增加。索非布韦和GS-331007在跨越剂量范围200 mg至1200 mg的AUCs是接近剂量-正比例。
) l, k. O: g0 V; f( O) q特殊人群
0 \ E' b( r! f/ d" w儿童患者：尚未在儿童患者中确定索非布韦或velpatasvir的药代动力学[见在特殊人群中使用(8.4)]。
# o5 ~/ m% ?- Q( c w' K
老年患者：在HCV-感染的受试者中群体药代动力学分析显示在被分析的年龄范围(18至82 岁)内，年龄对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的暴露没有临床上相关影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
. a4 z* t0 t. o* X/ q1 L有肾受损患者：
9 e# j/ F, r5 n0 P, F* H
在HCV阴性受试者有轻度(eGFR 50至低于80 mL/min/1.73 m2间)，中度(eGFR 30至低于50 mL/min/1.73 m2间)，严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)，和有受试者ESRD需要血液透析单次索非布韦400 mg剂量后研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肾功能 (eGFR 大于 80 mL/min/1.73 m2)受试者，在有轻度，中度，和严重肾受损受试者索非布韦 AUC0-inf分别是较高61%，107%，和171%，而GS-331007 AUC0-inf分别是较高55%，88%，和451%。在有ESRD受试者，相对于有正常肾功能受试者，当在血液透析前1小时给予与索非布韦比较索非布韦和GS-331007 AUC0-inf分别较高28%和1280%而血液透析后1小时给予 比较较高60%和2070%。一个4小时血液透析阶段去除给予剂量的约18% [见剂量和给药方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.6)]。
& v8 A5 f! H( Q" Q! b在HCV阴性有严重肾受损受试者(按Cockcroft-Gault eGFR低于30 mL/min)中研究用单剂量100 mg velpatasvir时velpatasvir的药代动力学。未观察到健康受试者和有严重肾受损受试者间velpatasvir药代动力学临床上相关差别。
! K& Q' S! n% f% B$ r% B有肝受损患者：
3 {- m7 L; u9 c7 ?6 v: Z
在有中度和严重肝受损(分别Child-Pugh类别B和C) HCV-感染的受试者中400 mg索非布韦7-天给药后研究索非布韦的药代动力学。在中度和严重肝受损相对于有正常肝功能受试者，索非布韦AUC0-24是分别较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明硬化(包括失代偿硬化)对索非布韦和GS-331007的暴露无临床上相关影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
4 i( W( Y3 [& D9 r" {' X$ R+ l在HCV阴性受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)单剂量100 mg velpatasvir研究velpatasvir的药代动力学。在有中度肝受损，严重肝受损受试者，和有正常肝功能对照受试者中Velpatasvir血浆暴露(AUCinf )相似。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析 表明硬化(包括失代偿硬化)对velpatasvir的暴露无临床上相关影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
, d# X$ k; d6 z. j2 } _4 L
种族：在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明种族对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的暴露无临床上相关影响。
) l" w0 p* `5 U; U! `* D, O4 X性别：在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明性别对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的暴露无临床上相关影响。.
* H! T) X; @# e" K; O药物相互作用研究
* C! l" H2 ~8 n4 L9 wEPCLUSA的口服给药后，索非布韦被迅速地吸收和受到广泛首过肝提取(水解接着被序贯磷酸化)形成药理学上活性三磷酸。在临床药理学研究，为药代动力学分析目的为检测到监视的索非布韦和主要循环代谢物GS-331007(去磷酸化核苷酸代谢物)两者。
; H# l c6 f ]: k
索非布韦和velpatasvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。Velpatasvir也被OATP1B1和OATP1B3转运。在体外，观察到被CYP2B6，CYP2C8，和CYP3A4缓慢代谢转化。P-gp的诱导剂和/或CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4的中度至强效诱导剂(如，利福平，圣约翰草，卡马西平)可能减低索非布韦和/或velpatasvir的血浆浓度，导致减低EPCLUSA的治疗效应[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.3)]。与药物抑制P-gp和/或BCRP共同给药可能增加索非布韦和/或velpatasvir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度。抑制CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4药物可能增加velpatasvir的血浆浓度。
! N7 I3 |9 @6 J; o
Velpatasvir是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，和OATP2B1的一个抑制剂，而它牵连在与这些转运蛋白药物相互作用是主要地限于吸收过程。在临床上相关浓度，velpatasvir不是肝转运蛋白OATP1A2或OCT1，肾转运蛋白OCT2，OAT1，OAT3或MATE1，或CYP或UGT1A1酶的一个抑制剂。
7 |+ A4 k% Y! ]' K
索非布韦和GS-331007不是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3的一个抑制剂和OCT1和GS-331007不是OAT1，OAT3，OCT2，和MATE1的一个抑制剂。索非布韦和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制剂或诱导剂。
% d: G" e& T9 N' w3 k表5显示共同给药药物对索非布韦，GS-331007，和velpatasvir暴露的的影响。表6显示索非布韦，velpatasvir或EPCLUSA对共同给药药物的暴露的影响。
, Z" |6 Y- w K' q& j+ N ; P) d( H9 b+ T) v
5 X$ x. |$ `+ b$ ^7 m1 {- H
8 {1 e1 W: {' q) Z4 G
: K/ X+ i; n% P- r9 T2 k+ l5 {1 W- n) P, J
; F+ u( r$ M% J+ k" e- X/ ~) k
$ ?- @3 @7 {+ O, V+ f6 n8 A8 c3 [# a! e6 F9 y* i' ] K
, Q3 |9 L, m: L; [1 _! S
0 I+ `: w% E' q: Y观察到用dolutegravir，恩曲他滨，利匹韦林，和替诺福韦DF，恩曲他滨，雷特格韦，或替诺福韦DF的组合对索非布韦，GS-331007或velpatasvir的药代动力学参数没有影响。
, d1 t; G/ ]2 y2 N0 J( j6 G
. |: I+ a+ c3 o/ g
8 h. Z, Y# L6 u9 o+ v观察到用EPCLUSA对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响(dolutegravir或洛匹那韦[lopinavir]/利托那韦)或其组分索非布韦(环孢素或美沙酮)或velpatasvir(环孢素)。
! h4 l& y o/ g O! w4 T0 y12.4 微生物学7 C3 h" [* I0 `/ w% n ] \9 O
作用机制
: ?1 U, N g. h& M. ~索非布韦是HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的一种抑制剂，聚合酶是病毒复制所需。索非布韦是一种核苷酸前药，进行细胞内代谢形成药理学上活性尿苷类似物三磷酸(GS-461203)，它通过NS5B聚合酶可被掺入至HCV RNA和作用如同一个链终止剂。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因型1b，2a，3a和4a重组NS5B聚合酶活性，有一个IC50值范围从0.36至3.3微摩尔。GS-461203不是一种人DNA抑制剂和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
3 H6 b' S+ |: g/ A/ U( k
Velpatasvir是病毒复制所需HCV NS5A蛋白的一种抑制剂。在细胞培养中抗性选择和交叉-抗性研究表明velpatasvi靶向NS5A作为其作用模式。
5 |, \5 G# b5 ]8 n' J6 f. H9 N抗病毒活性
! B, G' a. F8 J3 c& B2 c+ F在表7中展示索非布韦和velpatasvir对来自实验室株对编码全长或嵌合复制子NS5B和NS5A序列的EC50值。表8中展示索非布韦和velpatasvir对临床分离株的EC50值。
- C+ G8 S& I7 |) a" ^ H4 e8 {
3 a$ W9 J# C$ M- c' {* ^
$ V4 i, n1 D' m' Q0 j9 `) I$ {0 k2 S
6 W2 L# n, m3 {$ o5 O/ ~, `8 _8 G
4 I2 p) N9 K( n5 T; j+ y
0 k' j- R: U- [ L
/ a9 z$ r7 J. O. w4 D1 F
在复制子细胞中在减低HCV RNA 水平中Velpatasvir当与索非布韦或干扰素-α，利巴韦林，一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，或HCV NS5B非-核苷抑制剂组合没有拮抗作用。
! \# g7 X) C' O
抗性
$ ^4 L6 c! Q' H" G
在细胞培养中
% A) [6 E1 K" l$ {3 R! h3 I, LHCV复制子有减低的易感性在细胞培养中对多种基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a对索非布韦曽被选择。在所有被检查的复制子基因型对索非布韦减低易感性是伴随NS5B取代S282T。在基因型2a，5和6复制子与S282T取代一起发生一个M289L取代。在复制子基因型1至6S282T取代的位点定向突变发生授予减低对索非布韦易感性2-至18-倍。
+ G- G& s+ H. u
在细胞培养中HCV基因型1a，1b，2a，3a，4a，5a，和6a复制子变异体有对velpatasvir减低的易感性被选择。在NS5A抗性-关联位置24，28，30，31，32，58，92，和93变异体发生氨基酸取代。被选择的NS5A取代的位点定向突变复制子的表型分析显示在基因型1a的L31V和Y93H/N单个和双个组合，在基因型1b的L31V + Y93H组合，在基因型3aY93H/S，和在基因 6L31V和P32A/L/Q/R授予在velpatasvir易感性大于100-倍减低。在基因型2a复制子，单个突变体F28S和Y93H显示对velpatasvir易感性减低分别91-倍和46-倍。在基因型4a复制子中该单个突变体Y93H授予对velpatasvir减低易感性3-倍。这些NS5A取代的组合经常显示比单独单个取代对velpatasvir易感性中更大减低。
# g3 N8 O/ b, m o, t
在无硬化受试者和有代偿的硬化受试者临床试验研究
+ s; \2 x* q$ v+ T* O1 |
在3期试验(ASTRAL-1，ASTRAL-2和ASTRAL-3)一项受试者无硬化或有代偿的硬化接受EPCLUSA共12周合并分析，12受试者(2例有基因型1[1a，1c/h]和10例有基因型 3a)由于病毒学失败都抗性分析合格。有基因型2，4，5，或6 HCV感染受试者无经历病毒学失败。
7 y* a0 m3 a7 ]$ G0 `, i2例基因型1病毒学失败受试者中，在病毒学失败时一例受试者有病毒出现NS5A抗性取代Y93N和其他有病毒出现NS5A抗性取代Y93H和低水平 K24M/T和L31I/V。后面受试者有基因型1c/h病毒在基线时包藏NS5A抗性多态性(Q30R，L31M，H58P)相对于基因型1a。在2例受试者失败时未观察到索非布韦NS5B核苷类似物抗性-关联取代。
4 u% J* V7 A9 p j4 y) Y
10例基因型3a病毒学失败受试者中，在所有10例受试者在失败时观察到NS5A抗性取代Y93H (7受试者治疗后有Y93H出现和3例受试者在基线和治疗后有Y93H)。3例复发的基因型3a受试者观察到在the NS5B聚合酶在高频的(大于或等于15%)治疗-出现索非布韦NS5B取代 L314F(n=2)和L314I(n=1)：一例在EPCLUSA组和两例在索非布韦加利巴韦林24-周组。此外，在复发的2例基因型3a受试者检测到低频数(低于4%)治疗-出现L314P，包括一例受试者在索非布韦加利巴韦林24-周组在ASTRAL-3和一例在EPCLUSA组在ASTRAL-4。不知道这个取代的临床意义。
8 \" A+ ]% r9 [+ ?在有失代偿硬化受试者中研究
( |3 \+ _2 u; l5 g. L4 V在ASTRAL-4试验在有失代偿硬化接受EPCLUSA与利巴韦林共12周受试者，3受试者(1例有基因型1a和2例有基因型3a)都抗性分析合格 由于病毒学失败。没有有基因型2或4 HCV感染受试者接受EPCLUSA与利巴韦林共12周经历病毒学失败。
* \$ a9 N2 i' j. ^* X6 D( `/ A基因型1病毒学失败受试者在失败时没有NS5A或NS5B抗性取代。
. J3 ^1 Q* v5 u% p2 c% k: j
2例基因型3a病毒学失败受试者在失败时出现有NS5A抗性取代Y93H和或低水平M28V或S38P。这些受试者的一例在失败时还发生低水平(低于5%)的NS5B核苷类似物抑制剂抗性取代N142T和E237G。
2 a: F Q! w) u1 o在ASTRAL-4试验中，2例用EPCLUSA治疗受试者共12或24周无利巴韦林曽出现低水平的索非布韦 NS5B抗性-关联取代S282T(低于5%)伴有L159F。有失代偿硬化患者不推荐EPCLUSA共12或24周无利巴韦林。
N/ ^+ i1 N D
抗性-关联取代的持续
& o) B+ ~9 B' W$ D T5 f
对索非布韦或velpatasvir抗性-关联取代的持久性不能得到数据。给予其他NS5A抑制剂观察到NS5A抗性-关联取代曽发现在大多数患者持久存在共长于1年。不知道含索非布韦或velpatasvir抗性-关联取代病毒的出现或持久性的长期临床影响。
, O+ j! u, e. V5 J/ @5 L1 }
基线HCV多态性对治疗反应的影响
5 V; E( L( S9 }3 ~( I
进行分析开拓复发率和预先存在基线NS5A抗性-关联多态性(RAPs)间的关联(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93离参比任何变化)通过群体或深度测序分析鉴定在一个灵敏度阈值15%或更高在ASTRAL-1中，ASTRAL-2和ASTRAL-3对受试者无硬化或有代偿的硬化和在ASTRAL-4有失代偿硬化受试者。
, t; O" N- A; q7 Z! H
在无硬化受试者和有代偿的硬化受试者研究
) h3 j* O# w: F
接受用EPCLUSA治疗共12周受试者中，18%(37/209)，32%(38/117)，64%(149/232)，20%(56/274)，63%(73/115)，9%(3/34)和83%(35/42)的受试者分别有基因型1a，1b，2，3，4，5和6 HCV，有基线病毒有NS5A RAPs。
/ ~( y; `* h1 D: j/ P8 A+ g9 m1 F/ p
基因型1：在75例基因型1中有基线NS5A RAPs受试者，一例受试者(1%)有Q30R，L31M和H58P多态性在基线和复发的代偿的硬化。
# k( }, G( j. L4 v6 v. c7 I基因型3：在56例基因型3有基线NS5A RAPs受试者，4例受试者(7%)复发(3 例有基线 Y93H和1例有基线A30K)。总体而言，20%(3/15)的基因型3受试者有Y93H多态性在基线复发者。
) x: m& Q' e( \& w3 c
对基因型3有代偿的硬化受试者，复发率为33%(3/9)对受试者有基线NS5A RAPs与之比较对无基线NS5A RAPs受试者6%(4/71)。
* u# D2 e9 Z" m% c+ k9 a3 @' @基因型2，4，5，和6：对有基因型2，4，5和6受试者基线NS5A RAPs的存在不影响复发率，因为所有实现SVR12。
4 c# @! b6 p _- @# K" M+ ~, s/ o在所有77受试者有基线NS5B核苷类似物抑制剂包括N142T，L159F，E/N237G，C/M289L/I，L320F/I/V，V321A/I，和S282G + V321I抗性多态性实现SVR12。在3期试验在基线NS5B序列用1%深度测序截断值任何受试者没有检测到索非布韦NS5B核苷类似物抑制剂抗性取代S282T
! }3 c: w3 w2 W& ^在有失代偿硬化受试者研究
9 q- v; P9 @' u! h在ASTRAL-4中，在基线时NS5A RAPs的存在GT1，GT2，GT3，和GT4 HCV受试者分别为24%(48/198)，60%(6/10)，11%(4/37)，和63%(5/8)。无有基因型2，4和6复发受试者。在这个试验中没有有基因型5受试者。
. F* {' M% ]: o" `) {' s2 P1 l对基因型1受试者，对12周EPCLUSA与利巴韦林组(2%；1/66)与EPCLUSA 12-周和24-周治疗组比较总体复发率数字上较低。对有NS5A RAPs受试者，复发率为0%(0/17)与之比较在12-周EPCLUSA与含利巴韦林组对无NS5A RAPs受试者2%(1/49)。
$ I7 |4 p9 ?2 M3 D对基因型3受试者，对12周EPCLUSA与利巴韦林组与EPCLUSA 12-周和24-周治疗组比较总体病毒学失败率(15%；2/13)是数字上较低。在基因型3有失代偿硬化受试者数据不够充分不能确定HCV NS5A RAPs的影响。
1 _ s% V2 [ ~/ J
在EPCLUSA与利巴韦林12-周组用1%深度测序截断值三例受试者有基线NS5B核苷类似物抑制剂多态性(N142T和L159F)和所有3受试者实现SVR12。
- @ z" S" i4 s/ |3 U, D
交叉抗性
5 f! t' x; f T3 C1 T索非布韦和velpatasvir两者对其他类别直接作用抗病毒药有不同作用机制，例如NS5B非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂的取代伴随抗性完全有活性。对在已确定患者有以前用其他方案包括一个NS5A抑制剂失败的治疗，尚未确定EPCLUSA的疗效.
2 N2 `7 i3 }9 r# h, t* B: V
13 非临床毒理学0 |; z% {, J" G
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损/ E7 X( _6 w1 C" I
癌发生和突变发生
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索非布韦：在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，使用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内小鼠微核试验索非布韦不是致遗传毒性。
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索非布韦不是致癌性。在一项2-年小鼠研究(直至雄性200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day)和在一项2-年大鼠研究(直至750 mg/kg/day)，导致主要循环代谢物GS-331007暴露约人中在推荐的人剂量(RHD)时在雄性和雌性分别3和15倍(在小鼠)和7和9倍(在大鼠)。
- N5 \; z3 H- `: v* l. N; j+ mVelpatasvir：在一组体外或体内试验中，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色染畸变，和体内大鼠微核试验Velpatasvir不是遗传毒性。
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症状小鼠和大鼠进行velpatasvir的致癌性研究。
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生育力受损
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索非布韦：当在大鼠中评价索非布韦对胚胎-胎儿生命力或对生育力没有影响。在最高测试剂量，对主要循环代谢物GS-331007AUC暴露是人在RHD时暴露的约4倍。
$ x8 P/ y6 d, e% P" ]Velpatasvir：当在大鼠中评价Velpatasvir对胚胎-胎儿生命力或对生育力没有影响。在最高测试剂量，velpatasvir暴露是在人中RHD暴露的约6倍。
* c( [1 D# z& V+ Y2 C! i! U7 `* i14 临床研究% w0 l" b* } o' Q0 c
14.1 临床试验的描述
) e! s, p: s% B/ J7 W表9展示在有慢性丙型肝炎(HCV)基因型 1，2，3，4，5和6感染受试者临床试验设计包括用EPCLUSA有或无利巴韦林进行不同治疗组。为试验设计和推荐的方案和时间详细描述[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14.2，14.3)]。
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利巴韦林剂量是基于体重(对低于75 kg受试者1000 mg每天给药在两个分次剂量和对大于或等于75 kg 患者为1200 mg)而在ASTRAL-2和ASTRAL-3试验中与索非索布联用时给予两个分次剂量或在ASTRAL-4试验与EPCLUSA联用。按照利巴韦林处方资料进行利巴韦林剂量 调整。临床试验期间用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV测试(版本2.0)有定量低限(LLOQ)为15 IU/Ml测量血清HCV RNA值。持续病毒学反应(SVR12)，被定义为治疗停止后在12周时HCV RNA低于LLOQ，为在所有试验中主要终点。复发被被定义为在治疗结束时已实现HCV RNA低于LLOQ治疗后阶段后阶段期间HCV RNA 大于或等于LLOQ。用-治疗病毒学失败被定义为突破，反弹，或无反应。
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14.2 在无硬化受试者和有代偿的硬化受试者中临床试验
# G, }$ i( y: \& J( ]) s基因型1，2，4，5，和6 HCV感染的成年(ASTRAL-1)
' y* g P3 x0 `- u% M8 {2 yASTRAL-1为一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在有基因型1，2，4，5，或6 HCV感染无硬化或有代偿的硬化受试者中评价用EPCLUSA治疗的12周与安慰剂的12周比较。受试者有基因型 1，2，4或6 HCV感染被随机化以一个5:1比值至用EPCLUSA或安慰剂治疗共12周。受试者有基因型5 HCV感染被纳入至EPCLUSA组。随机化被按HCV基因型(1，2，4，6，和未确定)和存在或缺乏代偿的硬化分层。
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EPCLUSA和安慰剂组间人口统计和基线特征被平衡。740例被治疗的受试者中，中位年龄为56岁(范围：18至82)；60%的受试者为男性；79%为白种人，9%为黑种人；21%有一个基线体重指数至少30 kg/m2；有基因型 1，2，4，5，或 6 HCV感染受试者的比例分别为53%，17%，19%，5%和7%；69%有非-CC IL28B等位基因(CT或TT)；74%有基线 HCV RNA水平至少800,000 IU/mL；19%有代偿的硬化；和32%为经历治疗。
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表10展示在ASTRAL-1试验按HCV基因型在EPCLUSA-被治疗受试者SVR12和其他病毒学结局。在安慰剂组无受试者实现SVR12。
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基因型2 HCV感染的成年(ASTRAL-2)
4 `2 V( O3 C5 {9 \: P3 z- _ wASTRAL-2是在有基因型2 HCV感染受试者一项随机化，开放试验评价用EPCLUSA的12周治疗与用SOF与利巴韦林治疗的12周比较。受试者以1:1比值被随机化至一个治疗组。随机化按存在或缺乏代偿的硬化和以前治疗经历(未治疗过相比经历治疗)被分层。
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人口统计和基线特征被平衡跨越两个治疗组 groups. Of the 266 treated受试者，中位年龄为58岁(范围：23至81)；59%受试者为男性；88%为白种人；7%为黑种人；33%有一个基线体重指数至少30 kg/m2；62%有非-CC IL28B等位基因(CT或TT)；80%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU/mL；14%有代偿的硬化；和15%为经历治疗。
: y6 R3 `7 g( @/ h表11展示来自ASTRAL-2试验SVR12和其他病毒学结局。
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- _3 P* h! \6 }" T h4 _基因型3 HCV感染的成年(ASTRAL-3)
( d1 g9 N, G# P1 _) P# aASTRAL-3是在有基因型3 HCV感染受试者一项随机化，开放试验评价用EPCLUSA治疗12周 与用SOF与利巴韦林治疗24周比较。受试者以1:1比值被随机化至治疗组。随机化是被按存在或缺乏代偿的硬化和以前治疗经历(未治疗过相比经历治疗)分层。
: M `- P7 i9 }* t跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。552例被治疗受试者中，中位年龄为52岁(范围：19 至76)；62%受试者为男性；89%为白种人；9%为亚裔；20%有一个基线体重指数至少30 kg/m2；61%有非-CC IL28B等位基因(CT或TT)；70%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU/mL；30%有代偿的硬化；和26%为经历治疗。
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表12展示来自ASTRAL-3试验SVR12和其他病毒学结局。
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表13 展示对选定亚组的SVR12。
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14.3 有失代偿硬化受试者中临床试验
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ASTRAL-4是一项随机化，开放试验在筛选时有基因型 1，2，3，4，5或6 HCV感染和Child-Pugh B硬化受试者。受试者以1:1:1比值被随机化至用EPCLUSA治疗共12周(N=90)，EPCLUSA与利巴韦林共12周(N=87)或EPCLUSA共24周(N=90)。随机化被按HCV基因型(1，2，3，4，5，6和未确定)分层。
8 d0 P" f, {% P8 k- [, H w跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。在267例被治疗受试者中，中位年龄为59岁(范围：40至73)；70%受试者为男性；90%为白种人，6%为黑种人；42%有一个基线体重指数至少30 kg/m2。有基因型1，2，3，4，或6 HCV受试者的比例分别为 78%，4%，15%，3%，和低于1%(1例受试者)。未纳入有基因型5 HCV感染受试者。76%有非-CC IL28B等位基因(CT或TT)；56%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU/mL；55%为经历治疗；和95%的受试者在基线时有对终末期肝病模式(MELD)评分低于或等于15。虽然所有受试者在筛选时有Child-Pugh B类别硬化，在治疗的第一天时，6%和4%的受试者被评估分别有Child-Pugh A和Child-Pugh C 硬化。
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用EPCLUSA与利巴韦林治疗共12周导致数字上比用EPCLUSA治疗共12周或24周较高SVR12率。因为EPCLUSA与利巴韦林共12周是推荐的剂量方案，没有展示12-和24-周 EPCLUSA治疗组的结果。
7 x7 d. }; q0 D# v4 h& _表14展示在ASTRAL-4试验按HCV基因型对用EPCLUSA与利巴韦林治疗受试者共12周的SVR12。没有有基因型5或6 HCV受试者被用EPCLUSA与利巴韦林共12周治疗。
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所有有基因型2(N=4)和基因型4(N=2)受试者用EPCLUSA和利巴韦林治疗HCV感染实现SVR12。
9 D% ^. B) a% e# `/ u16 如何供应/贮存和处置6 b6 i/ P9 @; |5 j0 P5 y; q
各EPCLUSA片含400 mg索非布韦和100 mg的velpatasvir，为粉色，菱形，膜包衣，一侧凹陷有“GSI”和另一侧“7916”。各瓶含28片(NDC 61958-2201-1)，聚酯卷材，和用防儿童开启封闭闭合。
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贮藏在30 °C(86 oF)以下。仅在原始容器内分发。
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17 患者资讯资料
3 f7 F; S, w) w劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
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严重症状性心动过缓当索非布韦被共同给药与胺碘酮和另外HCV直接作用抗病毒药
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劝告患者对心动过缓的症状例如接近昏厥或昏厥，眩晕或头轻脚重，全身乏力，疲弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱或记忆问题立即寻求医学评价[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.2)，和药物相互作用(7.3)]。
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药物相互作用
! v$ w# i" V+ `9 {+ _告知患者EPCLUSA可能与其他药物相互作用。劝告患者报告任何其他处方或非处方药或草药包括圣约翰草的使用至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1，5.2)和药物相互作用(7)]。
- t& ]' K' N% |2 y给药
' [+ g8 N5 j& P( v劝告患者按规则给药时间表服用EPCLUSA每天1次有或无食物。告知患者重要的是不要缺失或跳过剂量和对被医生推荐时间服用EPCLUSA。
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劝告患者用EPCLUSA和利巴韦林治疗联合期间和治疗完成后共6个月避免妊娠。告知患者妊娠的事件即刻告知她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。
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