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[国际注册] IND申请攻略

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aiyao 发表于 2017-4-12 10:33:22 | 只看该作者回帖奖励

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图 IND申报审批流程

新药临床试验申请（Investigational New Drug Application，IND）是美国FDA对尚未上市审批、需要进行临床试验的药物的许可。另外，美国联邦政府禁止未获FDA批准的药品在美国进行跨洲际间运输和分发，因此，对于主办者将药品运输到外州进行临床试验的情况，IND也是申请对这项法律条款的豁免权。

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每年FDA都会收到很多IND申请，国内申请的IND数量也颇为客观，但是国内大多数IND申请是在国内已经开展临床试验甚至上市后，或者在澳洲启动临床试验后，再向FDA申报IND，直接向FDA申报IND开展首次临床试验的较少。那么，什么情况下需要提交IND申请呢？在新药或生物制剂完成临床前研究，准备开展临床试验时，需要提交IND申请。亦有在已获批药物或生物制剂发生新的适应症、重要标签变更、以及剂型、给药途径或患者群体（如，儿童、性别）的变更时也需要提交IND申请。

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IND申请前准备
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在提交IND申请前，申请人需对药物进行一系列临床前研究，以证明该药物在人体试验中使用是安全的，同时申请人还应确定该药物是否确有药理活性。当临床前研究证明该药品可进一步开发为上市产品时，申请人应在有限的早期临床试验中收集必要的数据和信息证明该药物对人体不会产生不合理的风险。一旦这样的药品数据确定（或与动物试验数据相对应）且生成报告，申请人即可开始准备IND申请。

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IND申请前准备所需时间与产品的特征信息、非临床试验和临床试验数据是否准备充分有关。许多首次提交IND的申请人低估了提交一份设计完善且操作性强的IND所需的时间，事实上，从发现一个有临床资格的候选药物起，便可能花费两年甚至更长的时间准备一份完善的IND申请。理想情况下，申请人应对认真学习FDA官网上IND相关的指导文件和表格，以更好的设计产品满足要求。

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一般而言，IND申请包应包括三大层面的信息：

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1）动物药理/毒理学研究：临床前数据应充分证明该药品对于人体的首次试验是安全的。主要涉及药效、药代、毒理学等研究，核心内容是安全性评价，如GLP毒理试验。FDA根据关键毒理研究资料，观察安全窗，决定是否接受临床试验方案。

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2） CMC资料（生产信息）：包括药物产品的组成、生产工艺、稳定性和生产控制等信息，目的是充分证明生产商可以连续生产和提供质量稳定和统一的测试样品。

3 C/ g& b( O' ~$ R$ }: @

3）临床试验方案和研究员信息：FDA决定是否允许开展临床试验的标准是评估对受试者是否有不可接受的风险。在美国提交的临床方案是包括很多细节的可执行的方案，需要和CRO、医生进行多次沟通交流方能确定。此外，临床试验的监督管理者（专业人员或医生）应具有从事临床试验相关工作的资格。还包括，受试者的知情同意书，以及该测试应在机构审查委员后（IRB）的监督之下且遵守IND条例的相关规定。

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IND审评, A/ Z2 n; ^/ }* L1 F) W

在申请人提交IND后，FDA的项目监管经理作为监管联络人将IND申请转交给审查小组。通常审查小组由化学家、药理学家/毒理学家、临床医生、统计学家和药代动力学家组成，若药品中包括医疗设备，还应咨询设备和放射健康中心（CDRH）的审查人员。

3 W c0 c* U/ K) Q% M4 o* t

在FDA收到IND申请后，必须在30天内通知申请人是否可以进入临床，在此期间，FDA需对IND安全性进行审查，以确保受试者不会受到不合理的风险。由于FDA可能会要求申请人提供额外的详细信息或声明，因此建议申请人组织企业内部的IND工作小组在30天内进行充分地讨论，以便及时解决IND的相关问题。

* ^: s2 m' C- x8 c2 t( l) B7 s

假如申请人收到FDA的通知（通常是以电话或电子邮件的形式通知，且随后FDA会发送 “允许临床（Safe to Proceed）”通知），则可以进行临床研究，同时该IND为“激活”状态。

1 e; W3 i3 u3 v$ I9 r, ] m! T如何应对“临床试验暂停”指令
( f! D5 D. J4 t' L$ T

若FDA认为临床试验存在安全风险，有权力向一项研究或者研究机构发出临床试验暂停（Clinical Hold）通知，并告知理由。临床试验暂停可以是全面或者部分的暂停。FDA已经颁布了对涉及药品和生物制品研究发出临床实验暂停通知的条例（21CFR312.42）。

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通常申请人需在30天内针对FDA提出的问题进行资料补充并提交书面的完整回复，一旦收到对临床试验缺陷的完整回复，FDA将在30日内对提交内容进行重新严格的审评，如果FDA认为问题已经解决，便会通知申请人临床试验可以继续开展（Off Hold）。

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通常导致“临床试验暂停”的原因有以下几点：

1）证明药品安全性的信息不足；

2）临床试验批次的杂质不合格或杂质信息表征不充分；

3）主细胞或工作细胞库或病毒库的研究不充分；

4）药品在试验过程中不稳定；

5）毒理学研究未定义“无可见不良作用水平”（NOAEL）；

6）非临床试验数据不能支持最大人体剂量的界定；

7）临床方案设计不符合规定的目标；

8）临床研究设计缺乏必要的安全监测，以及/或“试验中止规则”未被定义或不充分。

9）缺乏研究员声明（FDA表格1572）。

& E7 t* M! d+ P0 \7 z% j" pIND更新0 d) H; p7 z0 K2 p4 `/ C7 ]- }: ^

一旦某IND处于“激活”状态，它将成为一个可更新文档。作为该IND的申请人，需随时对IND进行更新，如研究数据、新协议文件，协议文件修订、安全性报告、新技术信息、新有效性数据以及其他的相关信息等。大多数的文件更新是通过提交IND修订完成，如以下类型：

1）方案修订Protocol amendment (21 CFR 312.30)；

2）信息修订(21 CFR 312.31)；

3）安全报告(21 CFR 312.32)；

4）年度报告(21 CFR 312.33)；

5）对FDA信息请求的回复。

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IND申请的TIPS/ L, V# U4 X3 A1 R* l9 y

IND申请的准备和提交是药物开发环节中的重要一步，每位申请人都不应轻视。一旦IND申请被“激活”，申请人和临床调研员便承担了临床试验的全部责任，且面临着许多法律法规和监管的要求。若未满足职责或要求，则可能导致IND的终止或临床调查员资格的取消。因此，早期临床试验的规划和准备对于IND的成功申请和临床试验的执行至关重要。

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日前，国际知名咨询公司Halloran高级咨询师Michelle Rose和Amanda Ceres 总结了一些常用的小建议以期帮助企业进行IND申请。

1）在进行药物开发时对最终产品有整体认知；

2）合理安排药物临床试验前会议的时间表，以便准备充分的数据来支持决策，不要忽视官方的反馈；

3）非临床试验数据应能充分支持临床方案的设计；

4）与FDA建立稳定的沟通关系，以提高项目的成功率；

5）申请最好符合FDA审批习惯，不要让FDA挖掘IND申请中可能隐藏的信息；

6）在IND审查期间或之后出现的潜在问题应公开且透明化，否则会影响申请的可信度。

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参考资料：PHARMACEUTICAL ONLINE

来源：网络汇总
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