药品上市许可持有人制度的域外视角

杨悦教授

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任

引 言

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药品上市许可持有人是国际上普遍采用的制度，其制度的基本特征是由药品批准证明文件的持有者承担全生命周期的法律责任，药品上市许可持有人是责任主体。药品上市许可申请人（MAA）和上市许可持有人（MAH）一词最早见于1965年欧盟65/65/EEC指令，MAA是提交药品上市申请的人，在药品上市许可被批准后，MAA即成为MAH。美国的药品管理法律法规中并未出现MAH一词，对应申请人（Applicant）和申请持有人(Applicant holder)，申请人和持有人均是药品申请或上市的责任主体，承担相应的法律责任[1]。相比于美国与欧盟，日本MAH制度的建立较晚，2005年4月日本新《药事法》生效，首次引入MAH制度。本文将从美欧日MAH制度的立法背景、对MAA/MAH的条件、上市许可与生产许可的关系及MAA/MAH在药品上市前后的义务介绍MAH制度，以期寻找对我国的启示。

1 MAH立法起源与现状

欧盟在其最早的药品法，即1965年1月26日由EEC（欧洲经济共同体）理事会颁布的65/65/EEC指令中就开始使用MAH一词，MAA是提交药品上市许可的申请人，而MAH是获得药品上市许可批准的持有人。关于人用药品的欧盟指令2001 /83 /EC对MAH也作出具体要求。2004年，欧盟药品注册法规(EC) No 726/2004和指令 2004 /27 /EC 针对指令 2001 /83 /EC 中有关人用药品上市以及监管的部分进行了全面的修订。经过多年的发展与完善，欧盟的 MAH 制度已经相对成熟。

1906年至今，美国《联邦食品药品化妆品法》（FD&CA）中没有MAH一词，只有申请人和申请持有人，申请人和持有人承担的义务和责任与欧盟类似。

2005年，日本《药事法》进行重大修订，并于2005年4月1日起新《药事法》开始生效。改变生产许可与上市许可捆绑模式，首次正式引入MAH制度，实现了从“生产许可（或进口许可）”到“上市许可”的转变，阐明了MAH 对药品安全性、有效性和质量的管理控制职责[2]。

2 关于MAH的条件

欧盟很早即开始实行药品MAH制度，MAH是指物理实体或者法人（physical or legal entity）[3]，包括任何人，企业、非盈利单位等等。指令2001/83/EC第8（2）条与法规(EC) No 726/2004第2条规定MAH必须在欧盟境内设立，负责药品的上市（把药品投放市场），MAH可以自行上市销售药品，还可通过其他企业销售获得上市许可的药品[4]。欧盟法规726/2004规定，在欧盟境内应获得监管机构的生产许可或销售许可方可生产、销售药品。国外生产商进口药品到欧盟境内，若要成为上市许可持有人，应按规定在欧盟境内设立公司，或者授权欧盟境内的进口商或分销商上市该药品。

美国FD&CA 355规定，任何人均可提交有关任何药品的上市申请。这里的任何人包括自然人、合伙企业、公司和协会。根据21CFR第314.410条款规定，拟进口至美国的新药与国产药品一样，必须由国外申请人向FDA提交NDA或ANDA申请，并获得上市许可，获得上市许可的申请人为申请持有人。境外药品企业若在美国境内没有居住地或者营业地点，必须指定境内代理人，负责FDA与境外MAH的沟通。

与欧美不同的是，日本实行“MAH执照”制度，即日本的 MAH 是某一类药品销售许可证的持有者。此外，日本规定MAH必须在境内。国外药品企业必须指定日本境内的拥有销售同类医药产品许可证（MAH许可证）的机构作为其代理MAH，该代理MAH不具有药品技术所有权，代理MAH在进行申报注册时，注册名称可以是国外药品企业或者自己的名称。

日本现行药事法版本（2015版）规定MAA成为MAH的必要条件：MAH必须符合GMP和药物警规范（GVP）的要求，并有能力对药品进行质量控制，有义务确保药品上市后的质量安全；MAH必须设立三个关键岗位：即企业MAH合规负责人、质量保证主管和上市安全控制主管，即“生产/销售三人管理团队”，构成MAH的核心。

3上市许可与生产许可相分离

欧盟实行上市许可与生产许可相分离的制度，对药品生产商单独核发上市许可，允许MAH与其他生产商委托生产，包括境外委托生产。申请人在提交上市许可申请时，必须确定生产商，包括受托生产商，生产商必须在欧盟境内注册，并获得成员国颁发的上市许可。2001/83/EC号指令第40条规定，成员国应采取一切可行的措施，以确保辖区内药品生产在持有生产许可的条件下进行。即使生产的药品用于出口，也同样要求获得生产许可。全部和部分生产及分装、包装和外观改变的各种操作，均需获得生产许可（manufacturing authorization）。药品拟从欧盟以外第三国进口到欧盟国家，进口商必须获得成员国监管机构颁发的生产许可，且进口商已经确保第三国生产商符合欧盟的GMP。MAH负责药品的最终上市放行，即使在委托生产的情况下，上市放行也必须由MAH的符合资质的质量受权人（Qualified Person）作出，以体现MAH对药品生产质量的控制和保证义务。

美国实行的是上市许可与生产许可相分离的准入制度。美国实行药品生产场登记制度，不向生产企业颁发生产许可证。生产企业登记注册的内容包括生产场地和所生产的所有药品的登记注册。上市申请中的生产企业与申请持有人可以不是同一企业，申请持有人可以把药品生产委托给任何一个或多个符合GMP的生产企业或场地。美国FD&CA要求药品申请人提交上市申请时，同时提交药品生产场地信息，对场地实行与注册关联的现场检查。药品批准上市后，药品生产场地发生变更的，应向FDA提交变更申请。

4 上市许可批准与MAH义务

美欧日MAH制度下，MAA/MAH在药品全生命周期中承担的义务具有共性规定，主要包括：（1）承担药品全生命周期的安全有效性保证义务；（2）承担药品全生命周期的安全有效性保证义务；（3）标识，特别是警示性内容及时修订义务；（4）发起药品质量标准的修订义务。

5 关于药品上市许可转让

EMA对集中审评上市药品的上市许可转让实行审批制，在MAH提交转让申请及相关材料后的30天内给出意见。EMA收到转让申请后会核实该转让申请是否正确、完整、符合要求。如果申请符合要求，则EMA会给出最终意见。新MAH在原有批准许可的条件下上市的产品与原MAH上市的产品应保持一致。

美国“上市许可转让”表述为“申请所有权变更”。药品上市申请所有权变更不需美国FDA审批，在进行申请所有权变更前，原申请持有人（转让方）与新持有人（受让方）向FDA提交有关转让生效时间、新持有人承担原持有人责任的承诺、药品相关资料转移声明等信息。一般规定，MAH转让过程中不能涉及其他要素的变更，例如药品质量保证、不良反应报告、药品供应链追踪、不合格产品召回等责任。如果涉及其他要素的变更，还必须根据相应规范的规定提交补充申请。

日本厚生劳动省( MHLW) 要求受让方向其递交通知，说明受让方接受许可转让的事实，不需要审批。

6 关于药品生产场地的变更

药品获得上市许可后，在发生生产产地变更时，欧美日均强化MAH作为药品安全第一责任人的地位，促使MAH主动根据药品上市后发生的生产变更提交变更申请，从而使药品在实际生产中生产场地变更与监管机构所掌握的信息相一致。

若已批上市申请内容发生变更，欧美均依照以风险为基础的方法评估变更风险，并依据风险程度的不同，不同的变更类型采取前置许可、备案或者通知三种类型的变更。

7 包装以及说明书中MAH和生产商的标注

欧盟规定药品外包装或直接接触药品的包装应标注MAH的名称和地址，以及该MAH指定的代理人的名称和地址、生产商的名称和地址。

美国规定，药品的标识中必须写明产品的生产商、销售商以及包装商。日本规定药品的标识中也应注明药品的MAH和实际生产者。

无论MAH是否是药品生产企业，MAH均视为生产者，承担药品生产者的法律责任。

8 启示

药品上市许可持有人制度是强化MAH主体责任的制度，是强化药品全生命周期安全性有效性保证责任义务的制度，这一制度与原来的注册制度有明显的不同，主要差别在于，药品注册制度重视审批，监管对象分散，且义务和责任弱化或缺失，MAH制度则以强化MAH全生命周期主体责任为主，把技术转让转化为持有人变更，把委托生产转化为生产场地变更，引入场地登记和场地变更管理，通过批准前检查，保证上市许可申请中研发和生产的合规性，强化MAH的责任义务，通过上市许可申请和补充申请审批，延伸至以该上市许可品种为核心的研发、生产、经营合同方的检查，对MAH和合同方进行双重责任追溯。在MAH制度下，药品以风险效益评价作为上市标准，整个生命周期存在上市、撤市、恢复上市、暂停上市等不同的监管状态，引入药品研制、生产、经营过程中所有关键责任人的资格罚和禁业罚等相应的创新监管措施。

MAH制度是一项激发市场活力，优化资源配置的关键制度，MAH成为真正的责任主体，对上市许可有更大的主动权、选择权、决定权、转让权、处置权等权利，同时也承担更多的责任。

参考文献

[1]杨悦, 李晓宇, 刘靖杰,等. 基于药品管理法修订的药品上市许可制度设计研究[J]. 中国药学杂志, 2015, 50(17):1558-1562.

[2]邵蓉，陈永法. 日本药品上市许可人制度介绍[N]. 中国医药报,2010-09-16（B08）.

[3]EMA.VOLUME 2AProcedures for marketing authorizationCHAPTER 1MARKETING AUTHORISATION.[S/OL][2015-07] (2018.1.13)

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm

[4]EMA. Presubmission guidance: questi** 24 to 33[EQ/BL] (2018.1.13)

转载自“国际药政通”（SYPHU-IFDPL）。

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