中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题

中药增加规格补充申请中建议关注的有关问题
审评一部   马秀  刘炳林  朱家谷  宁可永
0 g3 w" C  I. E* W* F: _    根据目前注册申报情况，中药增加规格主要有以下几种情况：1、原规格为糖衣片，现申请增加薄膜衣片；2、含糖型颗粒剂申请增加无糖型；3、大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸和水丸的互改；4、片剂片重大小的改变，胶囊剂装量规格的改变、液体制剂装量规格改变、降低蔗糖量等等。
/ I9 _* F7 L5 j    补充申请增加规格的特点是原规格为申报单位所生产，所以对处方、提取、纯化等工艺的一致性方面应有一定的保证。基于上述前提，相对于新药和已有国家标准的药品申请来说，增加规格品种的申报资料和研究工作相对较少。当然，不同的补充申请，不同的注册品种，对申报资料的要求也不同。本文主要以申报量较多的增加薄膜衣片的补充申请为例进行总结，希望能够引起大家的关注。
1、申报资料及研究资料应完整
（1）根据《药品注册管理办法》附件4，其中对变更规格品种有明确的申报资料要求，但在工艺研究资料中往往会遗漏中试工艺研究资料。
$ H+ k. o( ~) ~（2）对于申请增加薄膜衣片规格的品种，需要提供薄膜包衣剂的质量标准、来源等。而申报资料往往不提供薄膜包衣剂的质量标准。
（3）申报资料中应提供直接接触药品的包装材料和容器的注册证及质量标准。而一些申报资料中不提供或提供的包材与稳定性考察时的所用包装材料不一致。
（4）若原规格为非处方药，申请增加规格的品种也应为非处方药，但需要提供原规格为非处方药的证明性文件。目前，一些申报资料中缺少这部分内容。
2、处方药味、日服/用生药量的一致性
. r% n+ Y+ Z. j4 L, O3 V    处方药味、日服/用生药量应与原规格一致，尚需关注以下问题：
（1）关注药材的替代问题  
- N$ @4 n: }6 \* m    关注麝香、牛黄、关木通等药材的替代和豹骨的使用问题。如：根据国家药监局“关于中成药处方中使用天然麝香、人工麝香有关事宜的通知（国食药监注353号）”，若原标准处方中为麝香，应以人工麝香替代。若原标准处方中有牛黄的，应根据“关于牛黄及其代用品使用问题的通知国食药监注21号”的要求执行，注意急症用药和新药中不能以人工牛黄替代，其它含牛黄的品种可以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。若原标准处方中有关木通的，根据“关于取消关木通药用标准的通知（国药监注121号）”，应以中国药典2005年版一部收载的木通（木通科）代替，并在质量标准和说明书、包装标签的【成份】项中明确已替代的药材，等等。处方中有豹骨的，需要根据“关于豹骨使用有关事宜的通知（国食药监注118号）”精神执行。
0 J( z, K- Y! I/ J. t5 D' N（2）关注处方中的毒性药材  
    本文的“毒性药材”是指国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒的药材。
) ?5 \: S* r$ X  r    首先，需要关注毒性药材的用量是否符合法定标准规定。如牛黄解毒片处方中含有毒性药材朱砂、雄黄，其中雄黄用量超出中国药典2005年版一部规定用量的3～6倍。雄黄的主要成分是As2S2，而起作用的可能是可溶性的砷，而砷具有明确的体内蓄积毒性。包薄膜衣后因制剂工艺的变化是否会导致可溶性砷增加，是否会改变砷的吸收、利用，是否会导致毒性增加，并且牛黄解毒片也有在临床上发生明显毒性的报道。所以在未提供安全性试验资料的情况下，从临床安全用药方面考虑，无法评价增加规格后的安全性，存在安全性担忧。则进行更多的研究。
   其次，要特别关注含有毒性药材的品种是否有儿童用药。如：处方中含有朱砂，又为儿科用药，因朱砂主要成份是HgS，几乎不溶于水，而起作用的是可溶性的汞，具有肾脏和中枢神经毒性，且具有体内蓄积作用，同时不清楚改变规格是否会对游离汞产生影响，而小儿器官、机能未发育完全，排泄、代谢能力均较差，较成人更易出现安全性隐患，存在安全性的担忧。
9 X# h6 v! C# H6 s' a- y) a1 I% Z（3）关注原处方中药材的品种。中国药典2005年版一部已经将“金银花”分为“金银花”和“山银花”、将“葛根”分为“葛根”和“粉葛”、将“黄柏”分为“关黄柏”和“关黄柏”两个药材品种。应注意明确原规格中实际所用的上述药材品种，规范和修订处方药味。
3、原药材、辅料
& @) w# M7 O4 x! j* y    申请增加薄膜衣规格的品种，除提供原药材和辅料的质量标准出处及检验报告外，还应明确包衣剂的种类是胃溶型还是肠溶型，提供所用薄膜包衣剂的质量标准、购货来源、检验报告等资料。
. `: t8 I5 \0 q6 ]* k" `1 R! z+ n    处方中若含有实施批准文号管理的原料药（包括化学药）或药材，均需提供该原料或药材的购货商、批准文号、执行标准（包括标准号）及检验报告、购货发票复印件等相关证明性文件。如：灯盏花素、三七总皂苷、黄芩苷、马来酸氯苯那敏、熊胆粉、薄荷油、薄荷脑、石膏、芒硝、人工麝香、冰片、水牛角浓缩粉、滑石粉等等。即使滑石粉、薄荷脑作为辅料使用，同样需要提供上述证明文件。目前这方面的问题尚未引起申报者的关注，发补较多。
4、工艺研究
    除包衣工艺外，工艺应与原规格一致，工艺参数应与原规格一致。工艺研究的重点在于对原标准中不明确的工艺参数进行明确，并说明与原规格的一致性；提供包薄膜衣的工艺研究和三批中试工艺的研究资料，明确包薄膜衣的工艺参数，提供三批中试生产数据等。而有些申报资料仅仅提供一个工艺流程图，有些申报资料仅提供处方量的生产数据或提供的中试规模太小，无法评价增加薄膜衣后的工艺稳定性。中试生产规模的具体要求建议参考中药、天然药物中试研究指导原则进行。
5 B3 Y6 n! e) ?: t( P% t    另外，在工艺研究资料中建议明确所用辅料的种类和用量，并明确包薄膜衣后的片重规格，并在说明书【规格】项予以明确。
5、质量控制
    一般情况下，增加规格品种的质量标准按照原标准执行。但对于含有“毒性药材”的品种，若毒性药材的用量超出法定标准用量规定或属于儿童用药的情况，因存在安全性担忧，需要提供安全性试验资料。若符合法定标准用量规定，但规格改变后成型工艺对安全性是否有影响无法判断，为更好地控制产品的安全性，需要对毒性成分加强质量控制，研究增加毒性成分的含量限度或幅度。对于毒性成分明确的，要求增加含量测定或限度检查方法，并列入质量标准。明确为毒性成分的，应制订含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量幅度。如：含有川乌、附子的品种，需要研究建立酯型生物碱的限量检查方法和乌头碱类总生物碱的含量测定方法，并制定合理的含量范围，列入质量标准。处方中雄黄用量符合现行版药典规定的，则需针对所含的毒性成分三氧化二砷建立限量检查方法，提供研究资料，列入质量标准。若处方中含有细辛的，首先需要注意所用细辛药材是否符合中国药典2005年版一部用药部位的要求，并对细辛药材及制剂研究建立马兜铃酸HPLC限量检查方法，并需要考虑合适取样量和最低检测限（建议不大于10ng）等问题。若不含有马兜铃酸，建议固定所用细辛品种，将马兜铃酸检查列入质量标准，并规定不得检出。若检出马兜铃酸，建议提供安全性研究资料。
' u. ^3 G/ _% M2 ?3 k药典质量标准变更的：对于中国药典2005年版一部收载的品种，质量标准应按照中国药典2005年版一部执行，如：通窍鼻炎片。
( Z( U& P& D/ s3 F    对原规格质量标准中存在制成总量、制法、规格表述不规范的情况，建议按照1000个制剂单位折合处方量并规范处方、制法及规格描述，并注意与原规格日服生药量的一致性。
6 p' ^  _! g  V& {* _* [+ J* s: n6、稳定性考察
, L0 `+ z. b/ E" {* K1 Q: s    建议关注考察批次，是否为中试生产规模的样品，考察方法是室温还是加速，室温稳定性考察时间是否涵盖了申请的有效期，加速稳定性试验的时间是否支持申请的有效期，考察指标是否合理，易挥发性的有效成分是否进行了定量考察，还需要明确进行稳定性考察的拟上市包装等，并根据试验结果在说明书中明确暂定的有效期，明确直接接触药品的包装材料和容器等。目前主要存在稳定性考察时间太短，进行稳定性考察的包装材料不明确、未对挥发性有效成分进行定量考察等。
7、说明书
    对于原规格为处方药的，一般增加规格品种也应是处方药，应按照国家食品药品监督管理局关于《药品说明书和标签管理规定》的第24号令及国食药监注283号《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》的相关要求修改、完善说明书和包装标签内容。
( t0 a* e; Z& N& w: o2 p1 k  p% T   功能主治应与原规格质量标准中的功能主治一致。若是属于中国药典2005年版一部收载的品种，其功能主治应与中国药典2005年版一部中功能主治的内容一致。
: h! y& u7 ^; k6 U/ }2 e! O    一般在质量标准中【注意】项的内容应放在说明书的【注意事项】中，说明书中【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】项下一般表述为“尚不明确”。
( \8 a6 s1 q' N  M# p! K$ B    若是含有化学药品（维生素类除外）的中西复方制剂，说明书中必须加入警示语，并表述为：应注明本品含有化学药品X X（化学药品通用名称）。如处方中含有马来酸氯苯那敏的“鼻舒适片”及“康乐鼻炎片”，在说明书中均增加了警示语“警告： 本品含有化学药品马来酸氯苯那敏”。【禁忌】中增加了 “本品含有马来酸氯苯那敏（扑尔敏）其禁忌为：1.新生儿或早产儿禁用。2.癫痫患者。3.接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者。4.对本品高度过敏者”。【注意事项】中增加了“本品是中西复方制剂，鉴于尚无充分的临床研究数据证实本复方制剂可以减轻或消除其中化学药品的不良反应或其他应当注意的事项，故在此列出与所含化学药品的相关内容，以提示医患在使用本品时予以关注”的内容。
( @; [% W# n: p, c5 r4 v    若原规格为非处方药，则增加规格品种一般按非处方药修订说明书，其功能主治（包括质量标准中的功能主治）、不良反应、注意事项等内容应该与国家已经批准的非处方药的说明书内容一致，说明书的格式按非处方药的格式撰写。
) k2 V5 e! a$ b# g5 Y+ U    说明书中的其它项目：尚需关注说明书中性状、规格的规范表述。性状中除去薄膜衣后一般应与原规格除去包衣后一致。规格中应明确包薄膜衣后的片重规格，中西复方制剂的片重规格中尚需明确每片含化学药品的量，如：每片重0.4g（含马来酸氯苯那敏0.66mg）。
; S) B$ C% Q, r    综上，本文主要对补充申请中增加薄膜衣片规格需要关注的主要问题进行了总结，补充申请中的其它问题我们将继续关注，希望能对补充申请的研究和注册起到借鉴作用。
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容易被忽视的问题，重新学习

楼主真忙  真正的为论坛付出啊！

总结经验，努力学习，感谢楼主