注册资料的流程介绍 【欧洲注册】CEPs

前言
在9004. eCTD一百问中，我们介绍了最新的EU eCTD M1 specification 3.0.1。 这版 M1 把CEPs 注册申请涵盖其中，并且EDQM可以作为资料的接受者,可见eCTD 注册格式也是 CEPs 注册的大势所趋；目前我们还是原料药大国，进入欧洲市场的原料药比制剂多得多，因此在欧洲进行 CEPs 注册申请的远远比上市许可申请（Marketing Authorization Application, MAA）要普遍。那让我们来了解了解什么是CEPs注册申请吧。
CEP (Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia) applications，欧洲药典适用性注册申请，以前也称 COS 申请，现在称CEP申请。根据1998年颁布的《公众健康委员会决议》（AP-CSP（99）4号）法规，由“欧洲药品质量管理局”（EDQM）对于已经收载到《欧洲药典（EP）》的原料药启动了一个独立的质量评价程序，即“欧洲药典适用性认证”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），对于通过认证的原料药，将授予一个“欧洲药典适用性证书”，即 CEP 证书。如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP，上市许可申请可直接使用该证书，审评当局不再对原料药的质量进行评价。所以国内的原料药厂家都会选择走 CEPs 认证，以便快速打入欧洲市场。
我们将分三期对EDQM发布的CEPs注册申请指南进行介绍，一起看看CEPs注册申请的具体要求吧。指南共20页，包括6个附件。查看指南原文，可猛戳这里https://www.edqm.eu/medias/fichi ... tions_paphcep_0.pdf
  N* @3 o, E0 d$ k总体介绍
9 N7 o; d7 ~* t: z6 e0 e$ Q' w目前 EDQM 接受四种注册方式的注册资料：纸质版、pdf版、NeeS和 eCTD 格式。未来的趋势是都实现100%的电子化，所以建议申请者从一开始就用电子化的注册方式。
$ u2 s3 l0 a+ q3 e& L范围和总体要求
2 N' u* r6 P, ~: n& Q3 k7 M. ^电子注册资料的格式有三种：单个 PDF 格式：把所有的m3文件都整合成一个PDF文件，并给PDF文件做上详细的书签。NeeS注册格式；以及 eCTD 格式。EDQM 鼓励用 eCTD 格式。所选用的注册资料格式，运用于最开始的 CEPs 的申请以及后续和 EDQM 交流的注册申请之中。电子文件应符合相应的行业指南。所有文件都应该是PDF格式，文件和文件名按照 ICH M2 eCTD specification和EU M1 specification来命名。其他格式的文件不被接受(例如，word,JPEG, Excel),除非这些格式的文件是eCTD submission中所要求的。PDF文档中也不应该有附件，不应该含有活动的 Java scripts (例如表格字段…),也不应包含水印。例外：
（1）对于 CEPs 中的疯牛病风险(TSE risk)部分不适用于 eCTD 或是 NeeS 格式；申请者提供一个PDF文件，并按照附件1中文件结构和文件名来命名。
1 b7 M& A$ B. S0 p' \7 P7 d" L（2）兽用药的 CEPs 申请使用单个的pdf文件(见annex5)或是 VNeeS 的注册格式。（VNeeS的指南见http://esubmission.ema.europa.eu/tiges/vetesub.htm）
; K/ c7 H$ a9 {/ l5 |eCTD注册格式
; d$ _. O5 `; Q/ v6 ^6 e0 a8 u) a1
3 }. j+ M; V1 z/ h8 R7 teCTD注册格式
& z% ]  d5 E3 h4 B" T; c3 [# |eCTD注册格式应符合下面两个网站中指南的要求(ICH和EU)；
http://esubmission.ema.europa.eu/
http://estri.ich.org/eCTD/index.htm
需要说明白的一点是，CEPs eCTD的注册申请从技术层面上来说，应该和其他的上市申请(marketingauthorisation)的eCTD文件区分开来起来，是单独的一套资料。根据目前EU M1 specification的要求，递交CEPs eCTD的封面信息(envelopinformation)应填写如下：
Country：ema
; t# m! k! |/ w8 D* Q& Q" ]Submission type: Active Substance Master File(asmf)
: g4 |) G& ?1 n+ A& `Tracking number:空着或如果有CEP申请号，填上申请号。
Applicant：CEP的申请者
- k$ O/ y( f' ^6 @* @Agency code：EU-EMA
Procedure type: centralized
1 ~- \& H( i3 |- t4 u& M: cInvented-named: substance name
Submission-description: Certificate of suitability/EDQM
其他选项可不填；inn和sequence的选项，可参考EU M1 specification
3 ^0 q2 `3 }2 g如递交的是第一个eCTD submission，则初始的 eCTD序列号0000（initial sequence 0000）需要递交。初始序列号0000需要包含哪些注册资料，可参考本章节5.
如是其他资料注册方式转成 eCTD格式，之前已经批准的或是进入审评的资料，都应该包含在”baseline” sequence 0000中（可参照本章节6）。如果eCTD中的某个文件或是某个部分包含很多的信息，需要增加更多的书签或是分成更细的章节，方便审评人员的审评(参见附件二).需要的时候应使用书签，尤其是回复EDQM的缺陷问题信件时（responses to questions or supportive data.）
把 eCTD递交给 EDQM 之前，应用相应的软件工具对 eCTD submission进行验证（validation）。如果EDQM接受资料的验证中，出现pass/fail的错误，eCTD注册资料将会被拒或是被阻止递交(Block). eCTD submission中文件的operation属性（例如new，replace，append或是delete）应使用恰当，来维护submission的生命周期（见本章节6）。
2
/ I- d( |8 d& ~  QNeeS注册格式
NeeS: Non-eCTD electronic Submissions (NeeS),和eCTD相比，没有index.xml和regional.xml,这两个文件；取而代之的是PDF版本的目录(table of content); PDF版本的目录有链到各个具体文件的超链接。文件夹层级以及文件夹和文件名都符合CTD的要求。NeeS格式是欧洲以及澳大利亚新西兰所特有的格式，是为让各个国家注册资料从纸质版过渡到eCTD的过渡格式。
  L1 S( {% k8 _; h: o9 oNeeS的结构和规范，以及验证标准(Criteria)应符合下面网站中指南的要求：
7 v2 S2 P$ Y+ j( H7 L; u$ }http://esubmission.ema.europa.eu/doc/
采用CTD的文件和文件夹命名和层级结构，并提供一个总体的目录(Tableof Content).如果eCTD中的某个文件或是某个部分包含很多的信息，需要增加更多的书签或是分成更细的章节，方便审评人员的审评(参见附件2) .需要的时候应使用书签，尤其是回复EDQM的缺陷问题信件（responses to questions or supportive data.）
) R( }4 c  r: e7 V0 e& g3
  x: }# s0 M0 }  g5 @: W6 bPDF格式
7 m7 t; H- z% _1 |. E# V% d按下面方式提供PDF格式资料较为合适：
模块1：最多4个PDF文件；或是一个做了详细书签的PDF文件，书签按照模块1的目录来做（见章节5）。
& ^1 K4 Q1 Z9 K模块2：单个PDF文件；
" d9 h" ], ~) c模块3：单个PDF文件，包含合适的章节，符合CTD的要求(例如符合命名要求等)；应用附件5中的结构，书签也应按可接受的层次来做(见附件2)；
把模块1，模块2，模块3的文件都在一个PDF文件中是不允许的。注册资料的内容可参见章节5；
. a$ D5 q9 K  ]7 G% }模块1中的文件强力推荐使用书签，尤其是回复EDQM的缺陷问题信件（responses to questions or supportive data.）
纸质版注册资料
1 I) P5 S& L' ~0 pEDQM接受纸质版的注册资料后，对其进行扫描，审评开始的时间也会因此做相应的推迟(纸质注册资料越多，推迟的时间越长)。扫描件通过验证后，纸质的注册资料将销毁，电子版注册资料被EDQM使用。
文件的结构和PDF格式递交结构类似，模块1，模块2，模块3分开。需按照CTD结构格式来，注册资料中需包含一个总目录，包含模块1-3的资料。模块3的资料需要有恰当的层级(参见附件中2);纸质递交的注册资料应有一定的质量，可以扫描清楚(尤其是图表和色谱)；否则注册资料会被拒。
7 m. O  U* P7 N7 a) T+ I: LCEP中关于疯牛病风险(TSE risk)的申请资料
申请者被要求把这部分资料单独出来，并使用附件1中规定的文件夹和文件结构。
仅供兽用药的CEP申请
申请者被要求把这部分资料单独出来，并使用附件5中规定的文件夹和文件结构
CEPs的注册申请需要模块1，2，3的内容，且模块1也只需要递交基本的文件，模块2只需要递交一个文件)，并且EDQM有推荐的模版。比较起来，CEPs的申请比新药申请要简单地多。这期让我们继续看看EDQM指南中关于注册资料内容、结构、文件生命周期管理、资料验证、资料递交方式等方面的内容吧。
注册申请内容和结构
CEP注册申请应包含模块1、模块2和模块3的内容
模块1
1）封面信(cover letter)
2）EDQM申请表格和署名了的申请(如果有的话)
( T5 }, o* V1 C: q# s. c& H% ]3）专家和专家的简历，如果有的话(对于新的注册申请)
) z5 K& {/ b8 ]+ O4）对EDQM提出问题的回复(Response):回复EDQM缺陷信件(deficiency letter)时候，申请者应该把这些问题列上去，并依次对所列的问题进行回复且附上相关支持性数据
/ C9 c# i6 w3 {1 X5 v3 }" |/ C9 P5）其他数据：例如相关的毒性实验报告、签字署名了的CEP申请表格等
6）修正(Revision)：完整的对比表格，表格中列出模块3中被批准的和要更改的部分
模块2
总体质量总结(quality Overall Summary),推荐使用EDQM的模板
% z3 m6 z' v% v/ m# ]; q& }3 d模块3
: S7 `6 {. ?& J; ]  q8 B2 p1）对于新的CEP申请：技术文件应符合ICH相关指南的规定；
" F1 p/ `! G' G: b* ?8 w2）把资料中保密部分和其他部分分开来递交，是不被鼓励的。但如果分开来递交，应以遵循”Practice guidelines on the use of the eCTD format for ASMFs for Active Substance Master File Holders and Marketing Authorisation Holders”为基础。CTD部分应清楚地确定是归为哪个章节。
3)如是回复EDQM缺陷信，或是告知/修正/再注册的申请，模块3应按照本指南的章节6描述的来更新。更新的章节，应该和最初的注册申请分的细化章节(Granularity)一样。
注册申请的生命周期管理
为了便于CEPs注册文件的生命周期管理，在任何时候current view中，都应该可以看到被批准的文件，并且文件应保持恰当的细分章节。EDQM在接受资料时会检查下面几点，申请者应该遵循：
; e( @* [' L* S- h  ]概念
细化章节(Granularity):把大的章节分成几个小部分。例如，CTD中3.2.S.3可分成两个次章节3.2.S.3.1和3.2.S.3.2;两个次章节又可分为次次章节，例如3.2.S.3.2.1, 3.2.S.3.2.2…..
1
7 K3 J9 H. z' s$ }* P9 w细化章节(Granularity)和章节更新
CEP申请的更新(例如回复EDQM的缺陷信或是要求修正)应包含更新后的部分，并且细化章节的层次应和上次递交程序中细化节保持一致。仅仅是更新几页是不被接受的(除非整个CTD章节在同一页)。
5 M0 F7 X2 [3 H8 \不推荐使用附件
无论是什么注册格式，每次更新文件，应遵循下面几点：
1 x- Z2 F4 y5 u0 g/ G4 ^回复EDQM缺陷信：模块1和模块3需更新；模块1应包含对缺陷信的回复且附上相关支持性数据。在模块3种，模块1中question &answer 中涉及的章节，需提供完整的章节(如适用的话，有改变的部分需要重点标出来)；
告知或是要求修正/再注册：模块1和模块3需要更新；所涉及到模块3的细化章节需更新，并重点标出更改的部分。完整的对比表格应在模块1中提供。表格中列出module 3中被批准的和要更改的部分；
特殊的注册格式应注意下面的指示：
& z. m; [" s+ W, n对eCTD注册：如文件有更新，需递交新的sequence,新的sequence000(X+1);
) o# [! G0 A* F更新的文件应包含模块1和模块3的文件，文件和文件夹的结构以及层级细化要和原来sequence的一样。文件的属性应该为”New”,“Replace”, “Delete”和”append”. Append属性不太用，对后续的生命周期管理不方便。Append属性只有在对新的信息有附加章节，才使用。
对NeeS：提供更新了的模块1和模块3的文件，相关章节和细化层级应和原来注册资料保持一直，并且提供目录(table of content);
对PDF文件，只需提供模块3的文件，书签以及书签的层级结构和原来注册资料保持一致；
( H7 l8 E1 c" e& F7 L8 H对于纸质版的注册资料，需提供模块3更新的章节。尽管只有一页纸更新了，也需提供整个章节的注册资料。并且文件的细分层次和原来的注册资料保持一致。
- T5 ?+ f8 W" R3 Z' x  K+ y注意：仅发送必要的、更新了的文件，其他没有更新部分的文件也需介绍。如果没有递交完整的资料，包括完整的模块或是章节的资料，可导致审评过程受阻或是拒绝审评。
2
提交模块3的时间baseline submission?
5 L* T: o; d" }2 V- P+ Y# K模块3中Baseline submission是指把所有已经递交了的和批准了的CTD资料整合在一起的，用电子版形式递交。EDQM鼓励申请者递交baseline submission，方便申请者和EDQM进行文件的生命周期管理。
在下列情况下，递交baseline submission是强制的：
注册格式从纸质版转成电子版；
0 j+ W# b; F" G注册格式从pdf/NeeS版转成eCTD；
# q; M6 p+ o6 d6 L推荐递交模块3 baseline submission的情况：再注册、修订(revision)或是notification方面的注册递交，除非注册资料已经是按eCTD格式递交。
: d/ R. |' H! l+ v4 g另一方面，已经采用了一种注册程序，在这种程序下,对缺陷信的回复(responding to deficiency letter )或是其他的注册信息，或是注册资料和其他的文件都不存在链接等方面的注册递交，不推荐递交模块3 baseline submission；
EDQM对注册资料的验证
一旦EDQM接受资料后，便对资料进行验证。验证包括注册格式,是否符合本指导原则以及是否满足EU对NeeS和eCTD的验证条款。验证不通过，导致注册资料递交受阻或是审评延迟的常见问题，可参见附件中6.
( U/ V; v# h$ x注册资料递交途径
纸质递交、CD-ROM、DVD、USB记忆棒等
注册资料需标记清楚(公司的名称、原料药的名称，如果有文件号码dossiernumber,写上文件号码)；如果注册资料标记不清楚，可能会导致审评时间延迟。电子设备如CD-ROM可附加一张纸质的封面信(paper cover letter),封面信也应有电子版本，包含在电子版本注册资料中。
EDQM加密的dropbox网盘递交300MB以内的注册资料
# S5 X! A4 ~1 KDropbox的登录号可以发邮件到cep@edqm.com申请。模块文件需要压缩，由公司注册申请联系人使用unique upload进行发送。否则注册资料不被接受。如果由于注册资料太大，不支持unique upload,需使用CD-ROM、DVD或是USB棒；
为了更好处理通过Dropbox递交的注册文件，注册资料中应标明CEP参考号码(reference number)(如果有的话)以及相关的注册类型。必要的话，需要添上其他文字说明(例如，group notification/revisions);
9 j8 H: P0 H' \) A! z$ \EDQM正在研究其他方式的电子递交
加密
所递交的文件不应有任何的加密。加密的文件不能通过EDQM的验证；在发送给EDQM之前，申请者应该对文件进行杀毒，保证递交的文件没有病毒。
2 o4 ~% C5 ~) z% _0 j: d7 Q& b注册资料被拒的常见情形
. P/ J0 v6 X" L# A  G; {附件1：TSE申请的文件结构和文件夹名称，分成三种情况：
-新的申请
-对缺陷信的回复
-修正/告知/再注册
附件2：推荐的章节细分层次；
8 U7 [& R- @5 }) D附件3：CEP申请的eCTD格式结构：
5 u' V2 O& y% t: y-新的申请(或baseline)(Sequence 0000)
5 R- T* m0 [! p' r-对缺陷信的回复(Sequence 0001)
! R. ~) x& g1 D: Q- ]& i% `( a-修正/告知/再注册(Sequence XXXX)
3 l5 o: u0 @% m' K! W附件4：CEP申请的NeeS格式结构
+ A9 I7 G, ~: L6 d/ z-新的申请
-对缺陷信的回复
-修正/告知/再注册
附件5：PDF结构和细化章节
$ n4 l7 O, l2 @% v7 R9 {3 n-新的申请
# w2 m) K( K8 A5 v/ A; M1 n-对缺陷信的回复
" U, x$ S$ W' Q3 H: L-修正/告知/再注册
2 W* j9 Y. B( g: B1 M2 O附件6：注册资料被拒的常见情况
附件6中对注册资料被拒的常见情况进行分类
eCTD格式
7 Z. v3 p+ }0 Z* a7 N文件生命周期问题(例如文件的属性不对，是new, replace, delete还是append等)
eCTD无效，不能通过验证(validation)
第一次递交eCTD时，就递交了好几个sequences(历史申请都递交了)
0 w. Y# l/ \9 f0 NNeeS
: }+ L5 d8 w$ ]% f7 e; T文件结构不符合要求，不符合EU NeeS的验证标准
" N; c( O! @$ l! y1 \7 U总的目录缺少链到各个具体文件的链接。
& d' M7 r, \0 s注：NeeS: Non-eCTD electronic Submissions (NeeS),和eCTD相比，没有index.xml和regional.xml,这两个文件；取而代之的是PDF版本的目录(table of content); PDF版本的目录有链到各个具体文件的超链接。文件夹层级以及文件夹和文件名都符合CTD的要求。NeeS格式是欧洲以及澳大利亚新西兰所特有的格式，是为让各个国家注册资料从纸质版过渡到eCTD的过渡格式。
PDF
文件的结构不符合要求
& D$ X3 W! I3 t' F( a缺少恰当的书签
有加密保护了的PDF文件
纸质版申请
$ D8 N: i5 K* j/ x/ l$ x) A递交的资料质量差，不能扫描；
把模块1，模块2，模块3的资料都混合起来，没有区分开来；
所有格式都存在的问题
从一种注册格式退化到之前的格式(如，用eCTD递交后，后面又退回到NeeS或是PDF格式)
注册格式在申请表中没有恰当地注明；
更新注册资料时，细分章节(Granularity)没有考虑到
更新的章节缺失或是不完整。
# _$ P: r3 S. {" t: A5 {+ G

延伸......................
3 C5 i  Z! Z% l4 }6 \* ]

% [0 c( n, ~3 M4 u4 L; J. e1、一文讲透美国DMF
! H' Q) T, ]- z9 E6 ?0 K

前言

7 t2 M# I. l) ~. U
笔者在查资料的过程中发现，欧洲的ASMFs最初的讨论文件是在2006年，CEPs最开始的起源，也得到2001年(EDQM是根据2001/83 EC指令来进行CEPs认证的)。而美国的DMF指南，1989年就开始实施了，并且一直延续到现在。说起活性物质主文件，美国DMF制度是首创，欧洲以及其他后续的加拿大、澳大利亚等，都是在仿美国的DMF制度。
) y# l6 n* J' Q8 q
5 h% }! V+ e5 Q$ l! p4 DDMF制度确实是一个创新，对活性物质、辅料、药包材的生产商（DMF的持有者）、FDA和制剂上市申请者都有好处：一是活性物质或辅料或药包材的生产商只需要向FDA递交资料，不需要把资料给制剂上市申请者，这样保护了活性物质或辅料或药包材的生产商的商业机密。二是不同制剂上市申请者用到相同的DMF，FDA也不需要多次审评，节约了审评资源。三是对制剂上市申请者来说可以把主要精力放在制剂上。所以介绍活性物质的主文件，不得不介绍美国DMF制度。

DMF简介
- _  F8 v  b: F7 X- H; w% S$ I
& I9 ^5 p$ d3 g1 D
一套DMF(Drug Master File)文件是递交给FDA的，包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中，使用到的厂房，操作流程或使用的物质的保密细节信息。DMF不是法律法规要求递交的，而是企业决定要不要递交。DMF包含的内容可支持: 临床研究申请(Investigational New Drug, IND), 新药注册(New Drug Application,NDA) 和仿制药注册(Abbreviated New Drug Application, ANDA), 另一个DMF，或是出口申请注册(Export Application),以及这些申请注册的变更或是补充申请。
, C; R% h4 |1 \; Y  F
DMF注册

7 w& s, U, [/ W: y; ?9 V" T
DMF有五种类型，其中：2000年后，I型DMF  FDA已不再接受。
4 A. n% X& O/ f2 J' R& D3 o4 TI 型：组织与人员、设施与设备和标准操作程序；
II型：原料药、中间产品及其原料，制剂药；
! {# P, F; t8 E3 g4 _III型：包装材料——容器；
IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料；
V型：可被FDA接受的其它信息；
3 g0 `. X6 x% i+ d3 l. J* H& TDMF的状态分成两种，
' Y0 R+ C7 O8 L: y  h1 y0 L“A”=active：激活状态，意味着DMF可用，没有关闭；
# L* ]4 a! t! a: U  a “I”=Inactive：未激活状态，意味着DMF被DMF持有者或FDA关闭。

7 V7 ]7 ~+ T( I$ w# e- D/ t重新激活DMF
$ h2 C) z' Q* U

3 T. ~/ L0 Z6 M* }' i* X2 j$ s未激活的DMF（或是关闭的DMF）想变成激活状态，只能通过递交激活申请来激活。激活申请应包含一整套DMF文件，并符合现行法规。封面信必须注明是激活申请。或者DMF持有者可以递交一个新的DMF。
9 {2 D! j; |0 [; i
% z9 e" J+ m3 p9 T5 ]* e& D7 EFDA每个季度对DMF的列表清单进行更新，可在官网找到Excel版和TXT版的列表。目前DMF清单是2016年6月30日之前收到的文件，确认接受信函(acknowledgment letters)在2016年7月6号之前发出。
0 m+ W6 i9 H0 I- u) @: E' r9 S
6 C1 }  s$ Z" _+ j# n笔者对这份列表进行了统计分析，截止2016年第二季度，总有29414份DMFs，其中52%属于未激活状态。


' b' ~6 I: r: V, r9 i/ q( x  n
. f4 _1 r+ D5 y7 G1 T& D5 \
0 H# q% [5 P. ]

6 e2 |; [; K# W* Y注：被取消的DMF号，预分配的DMF号和待定或是被分配到其他中的DMF号不在DMF清单中。DMF状态不传达其他信息，例如DMF是否技术审评过，或者是不是正在进行完整性审评(Completeness Assessment); 如想询问DMF是不是在完整性审评中，可发送邮件至[url=mailtoMFOGD@fda.hhs.gov]DMFOGD@fda.hhs.gov[/url], 进行询问。 在激活的DMF中，II型DMF最多，占有70%；V型最少，占2%；
0 k; R1 C" o  Y, U8 b% W


5 Q* {) u/ s" z
DMF的注册格式

& c0 p/ k3 g7 ]
- R7 [. n9 v" C& E5 p! x虽然目前为止，DMF没有要求用电子版，但到2017年5月份后，新递交的DMF都要用eCTD格式递交；如果不用eCTD格式递交，将会被CDER拒收。之前一直都用纸质递交的DMF，没有强制要求使用eCTD格式。

电子版的DMF可通过FDA的ESG递交(Eelectronic Submission Gateway). 10GB以下的注册资料都可通过ESG递交，大部分DMF都不超过10GB；FDA鼓励DMF持有者尽早获得ESG的账号。对于超过10GB的注册资料，可用物理媒介递交，例如光盘等。

7 h2 G& v+ [- v7 e* R. j在2017年5月份之前，任何时候，DMF持有者均可选择从目前的纸质DMF转到eCTD格式。如果DMF持有者决定转成eCTD格式，DMF号 (DMF number)将保持不变。如果DMF号之前是4位数的，要转成eCTD格式，需在前面补充两个00，达到6位数。例如，纸质版时，DMF号是1234，转成eCTD时，DMF号位001234；此外，DMF持有者决定转成eCTD格式，如果因为格式的转变，DMF的内容需要调整变更，这些调整和变更需要在封面信(Cover Letter)上写清楚。
9 w. o# R' u8 {* x$ K: ]2 Y
2017年5月之前，对现行纸质版DMF的注册资料，需要两份纸质版；如果有DVD或CD和纸质版的注册资料一起递交，DVD或是CD不被接受。通过e-mail递交的注册资料也不被接受。纸质版的注册资料可以双面打印。
! M; g7 H+ m. c& f( \; n
  d3 T& v" N$ ^& k4 r6 D/ ]预分配DMF号
$ }4 f  j4 Q  e! j
0 v! ]' o9 q3 h& Q+ P; l
6 P5 A4 f# n( n3 R. `/ @6 VDMF持有者希望电子递交DMF文件必须事先获取一个DMF预分配号。纸质递交DMF的持有者也可获取。

! ?& {2 f* B: I% v* ^2 m  y; F5 r
' b4 A1 [2 g5 E. u7 T公司如果想获得V型的DMF号，应获得DMF的清晰理由(Clearance);如果没有获得Clearance,在申请获得DMF号时，应在说明清楚DMF所包含的内容，例如无菌处理设施申请中CMC（Chemistry, Manufacturing and Controls）部分的资料编写格式。
4 U2 k$ Y3 c0 a* n$ Q6 Q6 r
5 M* b& M9 {) c8 N& SDMFs应该根据CTD格式来编写。MaPP(Manual of Policies and Procedures) 中包含了审评者的职责。审评者按照Question-based Review(QbR) format 来审评。所有II型DMF中的原料药和制剂部分，也可参考QbR格式来写，尽管这并不是要求。

3 A, `' @$ p7 L
: s. v; x7 F1 T& m( d转成CTD格式
/ Y, U; N2 W: O# {$ @' a% O

公司可能把现行的纸质的、非CTD格式的文件转成纸质的CTD格式。在这种情况下，建议DMF持有者递交补充申请，包含所有CTD格式中的section，这些内容在之前的非CTD格式中也都包含。每个部分的信息都应该是完整的和最新的。对于原料药(drug substance)和辅料需要递交3.2.S和2.3.S模块的资料。对于制剂，需要递交所有3.2.P和2.3.P模块资料。如因格式改变引起了DMF技术文件的变化，例如增加新的信息，新格式注册的封面信应说明哪些技术方面有改变。
& J  H- Z2 [% e1 J2 W( L

, c( c, i0 ?. S沟通渠道

" b. T  o7 ]) B2 ]! p1 Y- z. A
0 E$ i$ N- D& ]9 i% Q# F0 ~& ~
4 A: j1 d' I! M& {& @6 L! r. _
+ ]1 I% R- B  Y# p' `2 l4 k6 W% a1)  所有DMFs的问题或意见可发送至dmfquestion@cder.fda.gov,除非DMFs在GDUFA下的问题的，这方面的问题可发邮件至：[url=mailtoMFOGD@FDA.hhs.gov]DMFOGD@FDA.hhs.gov[/url]


2)  所有的问题，在邮件的subject 上需要写清楚，邮件的大概内容以及与DMFs的关系.因为邮箱经常受到大量的垃圾邮件，邮件subject是空白的或无意义的文字或只有一个问号，邮件将不会被打开。
, n9 v/ }# L, P' f' I

) L; U. Z# O- `3 ^  Z/ z0 ]3） 如果询问某个具体的DMF，DMF号需要包含在邮件的subject中。


4） 其他关于DMF的问题，应发送到CDER-OPQ-Inquiries@fda.hhs.gov.
; E! {' I6 D2 r% C) V
) @% N$ i6 D7 y$ }& d# c" E
5)  关于询问报告的分类(reporting category)和批准了的申请中DMF有变更的问题，也应发送到上面的邮箱。
7 P1 u2 u( {3 p

8 K1 \1 `% D/ ~7 v! EDMF审评

行政审评(Administrative Review)
/ S6 h. E: F, o
" X$ U& t! i/ l) y( ?
FDA的文件室(document room)收到任何注册资料，包括DMF文件，都不会发出收到通知。收到资料后，原始的DMF文件进行行政审评，看看资料形式上是否是完整的。行政审评可能需要2-3周。如果DMF文件通过了行政审评，FDA会发出确认函(Acknowledgement Letter),通知DMF持有者DMF号。这之后，DMF的状态是激活的。如果没有通过行政审评，FDA将会通知DMF持有者DMF有哪些缺陷，这些缺陷修正后，DMF的状态才能变成激活。
% [. H0 W) L( k5 l% Z7 O3 a# z技术审评 (Technical Review)

5 _& o+ _4 s% Y! J
DMFs只有在下面情况下，才进入技术审评：
1 x- V1 C6 b; {( d  P6 ~, F
5 b! p3 W( P; u3 }, \! k
1. DMF是激活状态.
2 i) k6 |) n* D& H6 o
0 [& S6 A7 w% o: |( B, j
2. DMF持有者递交了一式两份授权信(Letter of Authorization, LOA)(如果是纸质版递交)；如果DMF是按照CTD格式来写的，无论是电子版还是纸质版，LOA应该包含在section 1.4.1中。LOA中应包含DMF号(DMF number).

) @5 b. M1 \$ E, s% m; b/ F! i
3 i  \5 r5 J6 }3.DMF持有者递交一份LOA给授权方（一般为制剂生产者）。

+ f+ \5 _0 y  y! w( y$ u1 i
4.授权方递交注册资料给FDA，注册资料中包含复制的LOA。复制的LOA应包含在section 1.4.2中。


4 P; S) m# Y3 A- N  i, @8 |, B" E# Q完整性审评 (Complete Assessment)
0 R9 D& [' l+ L; Y" `) |  o

7 q( \% D# V, V! D) P5 w' s$ Y' X 在GDUFA (Generic Drug User Fee Action, 仿制药付费者法案 )中规定支持仿制药申请的 II型DMF才需要进行完整性审评。参见指南”Completeness Assessments for Type II API DMFs Under GDUFA”(CA Guidance);

" h- f! P9 C( X# X仿制药付费者法案包括了DMF费用条款，完整性审评以及和DMF持有者的交流。GDUFA只适用于支持ANDA申请的原料药(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)II型DMF。GDUFA中不适用于的II型DMF，如下：
其他种II型，IV型和V型的DMF；

其他II型DMFs:

. Y, g7 y# K7 {- P# t$ b# J
仅支持NDAs或INDs；
. H% I) D7 e  O9 v0 b8 E
3 s8 v5 F- p/ r; H0 [+ @0 ]
) b6 o: ]% C5 j0 x! _; TAPI中间体
1 W' N% P8 w6 a0 ^, {  Q0 O
  R) G0 o+ ?! ^/ t# z; _8 j1 N
APIs制备过程中的物质

8 y" a6 r5 v& r& S+ n
制剂中间体


制剂


9 d. U4 i$ j4 I3 }, ~/ @通过完整性审评的DMFs有个Excel表格可以查询，在FDA网站上可以找到。只有在这张表格中找到的DMFs才通过了完整性审评。目前这个excel表格每周更新一次。

GDUFA下的II型DMF通过行政性审评(Administrative Review)并且已经按照符合相关规定，将会排队等待完整性审评。完整性审评不需要LOA。完整性审评所需要的时间要看工作量，可能需要很多周。

注：审评时DMFs文件应该是最新的，根据DMFs法规(21CRF 314.420(c)):
- m9 B6 \6 D5 n& L" E9 ^' I7 J( {

任何增加，改变或删除DMFs的文件(除非是此法规中paragraph(d)中规定的) 都需递交一式两份资料，并写上所影响的DMF的名称、参考号(reference number)、卷号和页码信息。

0 u& S$ d! E0 ?+ g$ e2 BDMF指南文件建议DMF持有者一年更新一次DMFs。为了确保DMFs文件是最新的，FDA发出逾期通知信函(Overdue Notification Letter, ONLs)给DMF持有者，如果DMF持有者在过去36个月都没有递交年报。如果DMF持有者在90天内，没有对FDA的逾期通知函回复，FDA将会关闭DMF。
5 y, a# d+ Q, w: i/ H

9 F& p" B4 v( r& o% a% a各类型DMF相关指南
5 [2 c2 k( N% C' a; x# L" M


8 N/ R1 T4 U8 d' x0 nI型

3 `5 d0 Q9 [4 g4 k
从2000年后，不再接受I型DMFs。II型、III型和IV型DMFs不需要把设备、人员或是总体的操作流程包含在DMFs里面。只需要包含DMF持有者的地址、生产地址和联系人的地址信息等。
, B. C# |: M4 }! o

  Q5 S" u1 D/ O5 G+ r" I. {; ~II型 原料药和原料药中间体
9 W! D/ j( a: D- Q
参考指南：
. O6 E8 a! ^7 \- y+ J  \- f1）"Guidance for  Industry M4Q: The CTD - Quality".
2）Guidance for Industry: ANDAs:  Stability Testing of Drug Substances and Products: Questions and Answers DRAFT GUIDANCE
3 t& G2 M4 V0 S( o* }3) GDUFA
4) ICH 指南：Q11 Development and Manufacture of Drug Substances
0 \% R' I5 o' ]3 X% p' N
  III型 包装材料—容器
7 b8 K7 V4 `* L! N! e) z0 u
1 l5 s, r/ J' V2 s5 Z
; i1 t6 \, P' |% H% n: A9 t参考的指南：
1）Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics:  Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation
0 r3 y, N; |, R. H6 J/ L5 N! P, l& X2）MAPP 5015.5  CMC Reviews of Type III DMFs for Packaging Materials
& X6 M# X2 O4 Z
III型DMF应用CTD格式来编写。单个的部件(Single components)和构建材料(materials of construction) 应按照原料药格式来编写。例如,生产制造过程应包含在S.2里面。组装的包装系统(Assembled container closure systems)可作为制剂的格式来写，例如构建材料可写在P.1里面 (3.2.p.1: description and composition of the drug product), 最终包装材料的放行标准可包含在P.5(3.2.P.5: control of drug product)中。
3 H4 i+ }# N4 p$ [+ A
5 X8 m, h1 e/ F( y: m  F- A% V) v IV型：赋形剂，着色剂，香料及其原料
+ p; E7 {6 w: D% o
& [) e* l6 ?0 f$ l1 m2 a5 [9 |* p- J
1 @7 k% C7 b2 M参考的指南：
1）DMF Guidance  
6 x# ?& s0 V0 r* R2）Guidance for Industry: Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of PharmaceuticaExcipients”（如有毒理研究的CMC信息包含在IV型的DMF中）
# Z5 F, a; P/ F0 [( _
6 r- N$ g1 y0 O; |; g% x- qIV型DMF如只包含单一的物质，可用CTD中原料药的格式来写；如包含的是混合物，例如香料的混合物，可用CTD中的制剂格式来写。如果资料中包含毒理研究的CMC信息，毒性研究的CMC信息应包含在另外的一卷或几卷中。尽管最好是把独立研究的CMC信息作为V型DMF来递交。在电子递交的辅料DMF中，关于毒性研究的信息应该包含在合适的模块中。

V型：可被FDA接受的其它信息


参考的指南：
& W% o* h, ]- c8 B& N) z( Z; K% y1）21 CFR 314.420(a)
2）Guidance  for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products

根据法令，DMF持有者如果想申请V型DMF，必须给FDA清晰的理由(obtain clearance from FDA)(除了上述第二个指南中的无菌处理设施)。潜在的V型DMF持有者应该将他们的请求发送到dmfquestion@cder.fda.gov,


包括下面的内容：
1. 申请V型DMF的必要性
2. 拟定的DMF名称
3. 这些信息不能包含在IND，NDA或是ANDA中的理由
  |8 `# P( h5 p. m6 B9 s1 b2 f
1 i; ~& H" k/ i5 o* d. }! ?$ J$ O; _
: b0 I! j% q' c/ a. k/ e3 r, G) C


' s; ^8 T9 {% f  j% ]$ h

( l5 |. H) r7 ~% o  u+ G

& i3 g0 N" W* d
. U4 [7 h4 e4 x2、欧洲ASMF(Active Substance Master File) 注册程序介绍 (一)

[size=17.1429px]前面几期我们介绍了CEPs的注册申请。走CEP程序的活性物质，如果拿到认证证书，那么活性物质可以在欧洲任何一个国家用于生产制剂。但是走CEP程序的仅限于欧洲药典收录的活性物质。如果活性物质没有在欧洲药典收录，那就需要走ASMF程序。当然，欧洲药典收录的活性物质也可以走ASMF程序。ASMF虽然比CEP繁琐，例如一套相同的ASMF文件要在很多个国家递交，每个国家都要有LOA(letter of  access)，每个国家对ASMF的格式要求还不一样(纸质版或是电子版的)，但ASMF可用于新活性物质或欧洲药典没有收录的活性物质，在实际中所用的范围比CEP要广泛地多。

[size=17.1429px]2013年5月31日，EMA发布了最新的Guideline on Active Substance Master File Procedure，我们将分两期把这个指南介绍给大家。对原文感兴趣的读者，可点击文章最后的阅读原文。

[size=17.1429px]1.介绍

[size=17.1429px]ASMF程序,之前称为EDMF(European Drug Master File)，让活性物质的生产者对活性物质生产的知识产权进行保护，同时也让制剂生产者可以对制剂的质量、质量控制负责。各国的药监部门可以获取全部的活性物质资料，而这些资料对审评制剂中所用的活性物质是否合适，是很关键的。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]2.范围

[size=17.1429px]本指南一方面旨在帮助申请者或是制剂上市持有者(MA holders)在活性物质申请这一块做到资料合规，另一方面，也让ASMFs的持有者更好地按规范递交注册资料。

[size=17.1429px]ASMF程序和草药/草药配方

[size=17.1429px]根据EC 2001/83及其补充文件，传统草药制剂的质量需要根据现行欧洲法律要求进行记录归档(documented)；此项要求在下面的指南中也有规定(这指南适用于所有人用药或兽用药的草药制剂)；

[size=17.1429px]1）‘Guideline on quality of herbal medicinal products/traditional herbal medicinal products’（CPMP/QWP/2819/00, EMEA/CVMP/814/00, 是其最新版本);

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]2）Guideline on specifications: test procedures and acceptance criteria for herbal substances, herbal preparations and herbal medicinal products/ traditional herbal medicinal products’ (CPMP/QWP/2820/00, EMEA/CVMP/815/00,是其最新版本);

[size=17.1429px]
- ^) Q0 Z/ D' d7 o9 {

[size=17.1429px]3) Guideline on summary of requirements for active substances in the quality part of the dossier’ (CHMP/QWP/297/97, EMEA/CVMP/1069/02, 是其最新版本).

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]应该指出的是，本附件1中的表格3中涉及到草药的制剂也同样适用于其他草药制剂，包括人用的和兽用的，这些不能走简化的注册程序。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]3.立法基础

[size=17.1429px]1) 2001/83/EC及其修订附件1 Part I中，3.2 基本原则和要求，条款8 活性物质主文件(Active Substance Master File, for Human medicinal product);

[size=17.1429px]2) 2001/82/EC及其修订中附件1， Part 2.C.1 总体要求，1.1 活性物质(兽用药)

[size=17.1429px]4. ASMF 的内容

[size=17.1429px]ASMF包含的整体内容应该在Noticeto Applicants 中各种指南所要求的内容。

[size=17.1429px]和人用药有关的ASMF，所包含的科学研究信息应按照CTD格式编写，见本附件1中的表格1. 和兽用药有关的ASMF所包含的科学研究信息通常按照本附件中表格2的格式来编写。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]ASMF中的科学信息可分成两个部分，分别是申请者部分(Applicant’s Part,AP)和保密部分(Restricted Part, RP); AP部分是ASMF持有者认为对制剂申请者或是制剂上市持有者为非保密的信息，PR部分是ASMF持有者认为是保密的部分。需要强调的是，AP仍然是保密的，如果没有ASMF持有者书面的同意，是不能递交给其他人或是第三方的；无论如何，AP部分应该包含足够的信息，让制剂申请者或是制剂上市持有者对制剂中所使用的活性物质的质量和质量控制负全部责任。

[size=17.1429px]PR部分包含剩下的信息，例如生产制造方法某步中非常细节的信息（例如反应条件，温度，验证和关键步骤的数据评价）和生产中的质量控制。有些国家的药监局会认为，某些特殊的信息必须让制剂申请者或是制剂上市持有有者知道。这种情况，这些国家的药监机构或是EMA会要求ASMF 持有者增加AP部分的内容。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]除了AP和RP部分，ASMF还应包含一个目录，并且分别对AP和RP部分进行总结。如果ASMF是按CTD格式提供，AP和PR部分的总结需按CTD中的QOS(Quality
& M2 h  ^9 t& X- gOverall Summary)进行总结; 如果是用兽用药格式写的，总结部分也应该详细、抓住重点。每个版本的AP和RP都应该有唯一的控制版本(Control numbers).

[size=17.1429px]
5 f2 |! n+ E" n% V, I

3、欧洲ASMF(Active Substance Master File) 注册程序介绍 (二)

[size=17.1429px]5. ASMF  的使用程序

[size=17.1429px]ASMF是为了支持制剂的上市申请(Marketing Authorization Application,MAA)或是变更(Marketing Authorization Variation, MAV)而递交的。活性物质的质量和制剂质量的关系在MAA或MAV申请资料中应有合理的说明。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]尽管ASMF程序是为了保护活性物质生产中的知识产权问题，但如果制剂申请者或是制剂上市持有者对活性物质没有保密可言(例如，制剂申请者或是制剂上市持有者自己合成活性物质)的情况下，也是可以用ASMF程序的。除非ASMF的持有者也是活性物质的生产者。

[size=17.1429px]ASMF程序可用于下列情况，包括草药活性物质或配方：

[size=17.1429px]A.新的活性物质

[size=17.1429px]B.欧洲药典或是成员国药典没有收录的活性物质

[size=17.1429px]c. 欧洲药典或是成员国药典有收录的活动物质

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]注：ASMF程序不适用于生物活性物质。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]ASMF持有者可能同时也拥有EDQM颁发的关于这个活性物质的CEP证书。总体来说，对同一个活性物质，制剂申请者或是制剂上市持有者需要同时参考ASMF和CEP是不能接受的。在一些情况下，CEP申请包含的信息太少 (例如，没有稳定性数据)，成员国的药监部门可能会要求递交额外信息，这种情况下，同时参考ASMF和CEP是可以接受的。ASMF持有者通过访问信(Letter of Access)授权药监部门查看与制剂上市申请或制剂上市变更相关的ASMF数据。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]ASMF持有者应递交给制剂上市生产者或制剂上市持有者的资料包括：

[size=17.1429px]1.一份最近的AP(并且，如适用的话，对药监部门的缺陷信回复也应包括在AP中)

[size=17.1429px]2.一份针对最新AMSF的QOS或是详细且抓住重点的总结

[size=17.1429px]3.一份访问信(the letter of Access),如果访问信之前没有提供的话；

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]另外，ASMF持有者很重要的一点是把注册资料递交给涉及到制剂上市审评或制剂上市变更的各国药监局或EMA，所递交的资料应包括：

[size=17.1429px]1. ASMF(并且，如适用的话，对药监部门的缺陷信回复也应包括内，如果之前没有整合到ASMF文件中)，一封注册信 (Submission letter) 和行政信息细节(Administrative Details). ASMF持有者对各药监部分/EMA的缺陷信回复，也需要递交这些资料。

[size=17.1429px]2. 一份访问信(the letter of Access),如果访问信之前没有提供的话。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]ASMF持有者可按每个MAA和MAV申请所在的国家不同，把ASMF递交给各个成员国药监局/EMA或是根据个别成员国的要求来递交ASMF。递交ASMF的时间应该和MAA/MAV的资料大致同时到达，例如不能早于MAA/MAV预计的submission date一个月，不能迟于submission date.

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]当ASMF程序启用时，制剂的申请者或制剂上市持有者应该把MAA或MAV的资料，连同访问信(Letter of Assess)一同递交给各国药监局\EMA，如果ASMF持有者或是制剂的申请者或制剂上市持有者之前都没都没有递交访问信给药监部门的话。
4 z9 H$ R5 d9 U7 x7 }

[size=17.1429px]如果活性物质在一个或多个不同成员国被不同制剂使用， ASMF持有者应递交相同的文件给每个成员国或EMA；所以成员国药监局或EMA针对某个制剂申请需要更新ASMF中的文件。更新后的ASMF文件适用于所有的制剂申请。如AP或RP部分有任何改变，ASMF持有者有责任告知MA持有者和各国药监机构或EMA，以便MA持有者更新相关的MAs；

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]6.启用ASMF程序时，申请者或MA持有者应递交哪些文件

[size=17.1429px]申请者或MA持有者有责任保证，可以访问活性物质生产制造的所有相关信息。

[size=17.1429px]申请者或MA持有者用来正确控制活性物质质量的质量标准应清晰明确地描述（CTD中的section 3.2.S.4.1 和 3.2.S.4.2 或老的注册格式NtA格式中的part 2.C.1）;
申请者或MA持有者递交的资料应包含一份AP部分(CTD格式的3.2.S 或兽用药NtA格式的part 2.C.1). AP部分应该是最新的，应该和ASMF持有者递交给各国药监局\EMA的AP部分是一样的。申请者或MA持有者应包含QOS中或详细、抓住重点总结中的相关信息；

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]活性物质供应商只有一个并且启用了ASMF程序或CEP程序，申请者或MA持有者提供的质量标准应该和ASMF持有者或CEP持有者的质量标准原则上是相同；申请者或MA持有者也不需要接受多余的质量标准检测，除非质量标准限变窄或分析方法过时。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]如申请者或MA持有者使用了和ASMF不同的分析方法，两种方法都需要验证。制剂相关的质量检测，应该包含在申请者或MA持有者递交的文件中，尽管这些质量标准在ASMF中经常不包含 (例如，粒径大小)；

[size=17.1429px]如果活性物质的供应商有两位或两位以上，申请者或MA持有者应递交一份整合的质量标准。质量标准应和每个供应商的标准相同。在质量标准参数中，可设多个接受标准或多个分析方法，并表标上“如果测试的话”(例如，在容积残留的标准上)。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]7. ASMF文件的改变或更新

[size=17.1429px]ASMF持有者应该维持更新ASMF文件以便与实际的合成生产过程保持一致。质量控制方法应该符合现行的法律法规以及科学要求。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]ASMF持有者在没有通知各个申请者或MA持有者和各个国家药监部门的情况下，不能改变ASMF的内容(例如，生产过程或质量标准)； ASMF持有者这项职责一直要遵守，除非ASMF持有者撤回了访问信(Letter of Assess)；ASMF持有者应该提供更新了的ASMF给所有相关方，并且提供修改后的版本号。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]申请者或MA持有者应把ASMF的更新报告给药监部门，走变更的注册类型(variation procedure); 申请者或MA持有者应提供一份注册信(Submissionletter);如ASMF的文件在一定时间内由于其他规定不能变更(例如，主要是正处于MRP程序中)，ASMF持有者也应提供上述数据给MA持有者和各国药监部门或EMA，并说明原因，要求后续执行变更。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]制剂五年再注册的情况中，MA持有者需声明，就制剂的制备方法和质量控制，考虑技术和科学的进步，一直通过变更程序进行了变更，制剂符合CHMP/CVMP的质量指南要求。MA持有者也应该申明，除了药监机构批准的变更外，没有其他变更。MA持有者也应该和ASMF持有者确认，对于上述的申明，活性物质也能做到。如果活性物质的变更没有告知MA持有者和药监部分，必须立即走变更程序来告知。

[size=17.1429px]

[size=17.1429px]附件1：ASMF资料格式：CTD格式和NtA 兽药格式以及哪些包含在AP/RP部分；

[size=17.1429px]附件2：访问信(Letter of Assess)的模版

[size=17.1429px]附件3：注册信(SubmissionLetter)和详细行政信息(Administrative Details )的模板

[size=17.1429px]附件4：撤回访问信的模板(withdrawal of access  letter)

[size=17.1429px]附件5：ASMF程序不适用于生物活性物质的情况

[size=17.1429px]附件6：缩写

[size=17.1429px]附件7：词汇定义

[size=17.1429px]
: A! L' O! V$ ^/ u- P% [! m- M8 ?

[size=17.1429px]

4、各国DMF提交格式的区别

　　原料药和化学中间体的DMF（药物主文件），在欧盟被称为ASMF（活性物质的主文件）。本文将讨论正在实施的一些改革措施以及世界各国卫生部门在对这些文件提出的要求上所存在的差异，但不涉及血液制品、生物制品、兽药、辅料、顺势疗法药物和草药制剂的要求。

　　DMF和ASMF是包含与生产设施、生产细节和包装有关的信息的文件。在美国、加拿大和其他一些国家，DMF可能还覆盖了一些特殊信息以及辅料信息等。在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）启动、接受和采纳通用技术文件（CTD）格式之前，美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的卫生部门都有自己的DMF/ASMF格式。目前，ICH的CTD格式（XML）已经为世界主要国家卫生部门的DMF制度简化了不少程序，不过，在申请要求、所需副本份数以及CTD模块1“管理信息和处方信息”格式等方面，仍然存在着许多差异。

　　众所周知，大多数国家的卫生部门并不那么喜欢处理DMF/ASMF。不过，保护专有和机密信息对所有各方来说是至关重要的。许多国家仍然要求生产厂家提供这些文件的书面版。DMF/ASMF的文件页数很容易接近甚至超过1000页。每个主文件档案有好几卷（CTD模块）以及文件复制本，因此需要安全储存的纸质文件的数量相当庞大。然而，尽管采用电子提交方式要方便得多，但只有欧盟某些国家要求采用电子版文件，大部分仍须提交书面版。

　　由于不同国家在对纸质文件的储存和处理问题上采取了不同的做法，这使得DMF在事前准备、满足不同国家要求方面出现了很大的差异。比如，美国FDA要求生产厂家采用CTD格式提供两份第二类DMF文件，不必区分“申请人部分”或“保密部分”，因为FDA认为整个DMF文件是机密文件，这有别于欧盟的要求。由此，生产厂家在准备向FDA提交DMF时，可以将模块2和模块3中的“申请人部分”和“保密部分”结合在一起。

　　FDA还要求提供黑色夹子和红色夹子的文件各一份，材料更新只需呈现更改的章节。欧盟则要求整个文件提交。然而，在美国市场上的销售申请应该以电子CTD的格式提交。此外，由于FDA存在人手不足的问题，这制约了对DMF指导性文件及时进行更新，因此，生产厂家应该与FDA从事药物主文件的工作人员保持沟通，及时了解生产厂家所建议 的及其它额外信息。

　　在欧盟地区，涵盖ASMF的不同的CTD模块是独立的。模块1为“管理信息和处方信息”（管理信息只对ASMF有要求）；模块2为“通用技术摘要”（“质量综合摘要”—— QOS），有“申请人部分”和“保密部分”可选；模块3是由“申请人部分”和“保密部分”组成的“质量”。虽然“申请人部分”被认为是保密的，但它含有的一些信息也是申请人在提交销售许可要求时所必须包含的。“保密部分”含有的信息在ASMF持有者看来是极其机密的，这些信息只能与卫生部门共享。

　　然而，在欧盟内部，不同国家有着不同的要求。英国和荷兰将只接受每份文件的电子版（同时要有它们自己独立的电子格式）；而法国既要求书面版也要求电子版，还要求生产厂家提交DMF时随附特定的申请表格，以及一封证明电子版与书面版是相同的信函。其他几个国家采用的是非ICH、非eCTD电子提交（NeeS）的电子文档格式，如比利时、丹麦、德国等。此外，加拿大和澳大利亚对DMF的规定不同于美国。而未来，国际间的文件提交可能将逐渐采用ICH推荐的XML格式。

　　目前，世界各国正在对药品审批和营销申请大力推进电子文档的提交，但在许多国家，DMF的提交还没有遵循这一趋势。虽然欧盟一些国家已经开始向ASMF的电子版转换，但世界上大多数国家的卫生部门仍然要求生产厂家提供一些繁杂而笨重的纸质版文件。此外，许多国家仍然没有对所提交的DMF/ASMF分配一个登记号，而这可能会导致混乱。考虑到制药行业正在出现整合的趋势，这种情况可能会成为一大问题。

　　虽然CTD格式已经为DMF/ASMF的编制带来了高度的统一，但许多不同的文件提交惯例仍然存在。要让世界各国普遍接受统一的电子格式和相关的文书工作，仍然还有很长的一段路要走。

) ~( w6 a8 T$ p  ~8 d6 K6 V

5、各国DMF(药物主文件)提交格式千差万别

编前语：国家食品药品监督管理局9月16日在其网站上发布了《关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知》，正式向业界征求实施药用原辅材料DMF备案制的意见。DMF备案制在欧美发达国家的实施已较为成熟，被认为是一种有利于提高监管效能、规范生产行为的方法。下文将简要介绍其他国家在原料药和化学中间体领域的DMF制度的执行情况。

5 P' V- P2 e6 j5 R

    原料药和化学中间体的DMF（药物主文件），在欧盟被称为ASMF（活性物质的主文件）。本文将讨论正在实施的一些改革措施以及世界各国卫生部门在对这些文件提出的要求上所存在的差异，但不涉及血液制品、生物制品、兽药、辅料、顺势疗法药物和草药制剂的要求。

    DMF和ASMF是包含与生产设施、生产细节和包装有关的信息的文件。在美国、加拿大和其他一些国家，DMF可能还覆盖了一些特殊信息以及辅料信息等。在人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）启动、接受和采纳通用技术文件（CTD）格式之前，美国、加拿大、欧盟、澳大利亚和日本的卫生部门都有自己的DMF/ASMF格式。目前，ICH的CTD格式（XML）已经为世界主要国家卫生部门的DMF制度简化了不少程序，不过，在申请要求、所需副本份数以及CTD模块1“管理信息和处方信息”格式等方面，仍然存在着许多差异。

    众所周知，大多数国家的卫生部门并不那么喜欢处理DMF/ASMF。不过，保护专有和机密信息对所有各方来说是至关重要的。许多国家仍然要求生产厂家提供这些文件的书面版。DMF/ASMF的文件页数很容易接近甚至超过1000页。每个主文件档案有好几卷（CTD模块）以及文件复制本，因此需要安全储存的纸质文件的数量相当庞大。然而，尽管采用电子提交方式要方便得多，但只有欧盟某些国家要求采用电子版文件，大部分仍须提交书面版。

    由于不同国家在对纸质文件的储存和处理问题上采取了不同的做法，这使得DMF在事前准备、满足不同国家要求方面出现了很大的差异。比如，美国FDA要求生产厂家采用CTD格式提供两份第二类DMF文件，不必区分“申请人部分”或“保密部分”，因为FDA认为整个DMF文件是机密文件，这有别于欧盟的要求。由此，生产厂家在准备向FDA提交DMF时，可以将模块2和模块3中的“申请人部分”和“保密部分”结合在一起。

    FDA还要求提供黑色夹子和红色夹子的文件各一份，材料更新只需呈现更改的章节。欧盟则要求整个文件提交。然而，在美国市场上的销售申请应该以电子CTD的格式提交。此外，由于FDA存在人手不足的问题，这制约了对DMF指导性文件及时进行更新，因此，生产厂家应该与FDA从事药物主文件的工作人员保持沟通，及时了解生产厂家所建议的及其它额外信息。

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    在欧盟地区，涵盖ASMF的不同的CTD模块是独立的。模块1为“管理信息和处方信息”（管理信息只对ASMF有要求）；模块2为“通用技术摘要”（“质量综合摘要”——QOS），有“申请人部分”和“保密部分”可选；模块3是由“申请人部分”和“保密部分”组成的“质量”。虽然“申请人部分”被认为是保密的，但它含有的一些信息也是申请人在提交销售许可要求时所必须包含的。“保密部分”含有的信息在ASMF持有者看来是极其机密的，这些信息只能与卫生部门共享。

  然而，在欧盟内部，不同国家有着不同的要求。英国和荷兰将只接受每份文件的电子版（同时要有它们自己独立的电子格式）；而法国既要求书面版也要求电子版，还要求生产厂家提交DMF时随附特定的申请表格，以及一封证明电子版与书面版是相同的信函。其他几个国家采用的是非ICH、非eCTD电子提交（NeeS）的电子文档格式，如比利时、丹麦、德国等。此外，加拿大和澳大利亚对DMF的规定不同于美国。而未来，国际间的文件提交可能将逐渐采用ICH推荐的XML格式。

    目前，世界各国正在对药品审批和营销申请大力推进电子文档的提交，但在许多国家，DMF的提交还没有遵循这一趋势。虽然欧盟一些国家已经开始向ASMF的电子版转换，但世界上大多数国家的卫生部门仍然要求生产厂家提供一些繁杂而笨重的纸质版文件。此外，许多国家仍然没有对所提交的DMF/ASMF分配一个登记号，而这可能会导致混乱。考虑到制药行业正在出现整合的趋势，这种情况可能会成为一大问题。

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    虽然CTD格式已经为DMF/ASMF的编制带来了高度的统一，但许多不同的文件提交惯例仍然存在。要让世界各国普遍接受统一的电子格式和相关的文书工作，仍然还有很长的一段路要走。

8 `2 c5 D# Q- g来源：网络大汇总

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